НовоЕйт (NovoEight) - Фaктop згopтaння кpoвi VIII

Виробник:

А/Т Ново Нордіск.

Місце знаходження виробника:

Ново Аллє, Багсваерд, 2880, Данія.

Міжнародна непатентована назва:

Coagulation factor VIII

Реєстраційний номер:

UA/16751/01/02 

Код ATX:

ATХB02B D02.

Діяча речовина:
Turoctocog alfa;

Форма випуску:

1 флакон з порошком містить 250 МО або 500 МО, або 1000 МО туроктокогу альфа (людського фактора коагуляції VIII (рДНК));

Допоміжні речовини:
Натрію хлорид; L-гістидин; сахароза; полісорбат 80; L-метіонін; кальцію хлорид, дигідрат; натрію гідроксид; кислота хлористоводнева.

Розчинник: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Після розведення 1 мл препарату НовоЕйт містить приблизно 62,5 МО, 125 МО або 250МО.

Фармакотерапевтична група:

Гемостатичні засоби. Фактори згортання крові. Фактор згортання VIII.

Лікарська форма:

Порошок та розчинник для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:

Ліофілізований порошок або розсипчаста маса білого або злегка жовтого кольору. Розчинник: прозорий та безбарвний розчин для ін’єкцій.

Фармакодинаміка:

Механізм дії:

Препарат НовоЕйт містить туроктоког альфа, людський фактор коагуляції VIII (рДНК) з усіченим В-доменом. Цей глікопротеїн має таку ж саму будову, як людський фактор VIII у стані активації, та такі ж посттрансляційні модифікації, як і молекула, виділена із плазми крові. Встановлено, що ділянка сульфатування тирозину, розташована на Tyr1680 (повна довжина нативного фактора), яка є важливою для зв’язування з фактором фон Віллебранда, повністю сульфатується у молекулі туроктокогу альфа.

При введенні пацієнту з гемофілією фактор VIII зв’язується з ендогенним фактором фон Віллебранда у крові хворих. Комплекс фактор VIII/фактор фон Віллебранда складається з двох молекул (фактора VIII і фактора фон Віллебранда) з різними фізіологічними функціями. Активований фактор VIII діє як кофактор активованого фактора ІХ, прискорюючи перетворення фактора Х на активований фактор Х. Активований фактор Х перетворює протромбін на тромбін. Після чого тромбін перетворює фібриноген на фібрин, в результаті чого утворюється тромб. 

Клінічна ефективність:

Було проведено чотири багатоцентрових неконтрольованих клінічних дослідження відкритого типу з метою оцінки безпеки та ефективності застосування препарату НовоЕйт для профілактики та лікування кровотеч і під час хірургічних операцій у пацієнтів з тяжкою формою гемофілії А (активність фактора VIII ≤ 1 %). Три з них проведені за участю пацієнтів, які раніше вже проходили лікування, а четверте - за участю раніше не лікованих пацієнтів. У дослідженнях брали участь 297 пацієнтів: 175 дорослих пацієнтів і підлітків віком від 12 років (≥ 150 днів лікування досліджуваним препаратом), у яких не були виявлені інгібітори, 63 педіатричних пацієнти віком до 12 років (≥ 50 днів лікування досліджуваним препаратом), у яких інгібітори виявлені не були, та 59 пацієнтів віком до 6 років, які до того не проходили лікування. 188 із 238 пацієнтів, які раніше вже отримували лікування, продовжили участь у додатковому дослідженні з оцінки безпеки.

Було засвідчено, що лікування препаратом НовоЕйт є безпечним і забезпечує бажаний гемостатичний і профілактичний ефект. Протягом лікування, сумарна тривалість якого становила понад 54000 днів (що відповідає 342 пацієнто-рокам), у клінічних дослідженнях фази 3а за участю пацієнтів, які раніше вже проходили лікування, не спостерігалося утворення інгібіторів фактора VIII. Із загалу 3153 випадків кровотечі, що спостерігалися у 297 пацієнтів, 2794 (88,6%) кровотечі припинилися після 1-2 інфузій препарату НовоЕйт.

Таблиця 1. Застосування туроктокогу альфа і загальні показники ефективності у пацієнтів, які раніше вже проходили лікування.

МТ − маса тіла, СВ − стандартне відхилення

*Ефективність визначено як відмінну або добру.

Усього було проведено 30 хірургічних втручань у 25 пацієнтів, з них 26 були великими хірургічними втручаннями і 4 - малими. Гемостаз був успішним в усіх випадках хірургічних втручань; про неефективність лікування не повідомлялося.

Фармакокінетика:

Усі фармакокінетичні дослідження із застосуванням туроктокогу альфа були проведені за участю пацієнтів з тяжкою формою гемофілії А (ФVIII ≤ 1 %), які раніше вже отримували лікування. Аналіз зразків плазми крові проводився за допомогою одностадійного аналізу коагулюючої активності та хромогенного аналізу.

У міжнародному дослідженні було задіяно 36 лабораторій; активність препарату НовоЕйт в аналізі ФVIII:С оцінювали та порівнювали з представленим на ринку рекомбінантним препаратом ФVIII повної довжини. Дослідження продемонструвало, що отримані результати є порівнянними та послідовними для обох препаратів та що препарат НовоЕйт можна достовірно визначати у плазмі крові без необхідності в окремому стандарті для препарату НовоЕйт.

Фармакокінетичні показники препарату НовоЕйт після введення одноразової дози за результатами аналізу коагулюючої активності крові наведено у таблиці 2, а за результатами хромогенного аналізу - у таблиці 3.

Таблиця 2. Фармакокінетика туроктокогу альфа у пацієнтів з тяжкою формою гемофілії А (ФVIII ≤ 1 %) після введення одноразової дози, аналіз коагулюючої активності крові

Таблиця 3. Фармакокінетика туроктокогу альфа у пацієнтів з тяжкою формою гемофілії А (ФVIII ≤ 1 %) після введення одноразової дози, хромогенний аналіз

Фармакокінетичні показники були порівнянними у пацієнтів віком до 6 років та у дітей віком від 6 до 12 років. Спостерігалися деякі відмінності фармакокінетичних показників препарату НовоЕйт у дітей та дорослих пацієнтів. Вищий кліренс та коротший t½ у дітей порівняно з дорослими пацієнтами з гемофілією А можуть частково пояснюватися більшим об’ємом плазми крові на кілограм маси тіла у пацієнтів молодшого віку.

Доклінічні дані з безпеки:

Доклінічні дані свідчать про відсутність особливих ризиків для людини з огляду на результати стандартних фармакологічних досліджень безпеки та досліджень токсичності повторних доз.

Клінічні характеристики

Показання:

Лікування та профілактика кровотеч у пацієнтів з гемофілією А (вродженим дефіцитом фактора VIII).

Препарат НовоЕйт можна застосовувати пацієнтам усіх вікових груп.

Протипоказання:

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Відома алергічна реакція на білки хом’яка.
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
• Дослідження взаємодії з препаратом НовоЕйт не проводилися.

Особливості застосування:

Гіперчутливість:

При застосуванні препарату НовоЕйт можливі реакції гіперчутливості алергічного типу. Препарат містить сліди білків хом’яка, що у деяких пацієнтів може спричиняти алергічні реакції. Якщо з’являються симптоми гіперчутливості, пацієнтам слід рекомендувати негайно припинити застосування НовоЕйт і звернутися до лікаря. Пацієнтів необхідно поінформувати про ранні ознаки реакцій гіперчутливості, до яких належать висипання, генералізована кропив’янка, відчуття стиснення у грудній клітці, свистяче дихання, зниження кров’яного тиску та анафілаксія.

У разі шоку слід розпочати стандартне протишокове медикаментозне лікування.

Інгібітори:

Утворення нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) до фактора VIII є відомим ускладненням при лікуванні осіб з гемофілією А. Ці інгібітори зазвичай є імуноглобулінами IgG, що порушують прокоагулянтну активність фактора VIII; кількісно вони визначаються в одиницях Бетезда (БО) на 1 мл плазми за допомогою модифікованого аналізу. Ризик утворення інгібіторів корелює з експозицією фактора VIII і є найвищим протягом перших 20 днів експозиції. Рідко інгібітори можуть утворюватися після перших 100 днів експозиції.

Випадки повторного утворення інгібіторів (низький титр) спостерігалися після переходу з одного препарату фактора VIII на інший у пацієнтів, які раніше отримували лікування протягом більш як 100 днів експозиції, і в анамнезі яких відмічалося утворення інгібіторів. Тому рекомендується проводити ретельний моніторинг усіх пацієнтів щодо утворення інгібіторів після будь-якого переходу з одного препарату на інший.

Загалом необхідно проводити ретельний моніторинг усіх пацієнтів, які отримують лікування препаратами фактора коагуляції VIII, щодо утворення інгібіторів шляхом відповідного клінічного спостереження та проведення лабораторних аналізів. Якщо не вдається досягти очікуваного рівня активності фактора VIII у плазмі крові або якщо не вдається контролювати кровотечу за допомогою відповідної дози, слід провести дослідження на наявність інгібіторів фактора VIII. Для пацієнтів з високим рівнем інгібіторів терапія фактором VIII може бути неефективною і слід розглянути інші методи лікування. Лікування таких пацієнтів потрібно проводити під наглядом лікарів, які мають досвід лікування пацієнтів з гемофілією та наявністю інгібіторів фактора VIII.

Наполегливо рекомендується щоразу при введенні препарату НовоЕйт записувати його назву та номер серії з метою можливості встановлення зв’язку між впливом на пацієнта і серією лікарського засобу.

Застереження, пов’язані з допоміжними речовинами:

Після відновлення цей лікарський засіб містить 0,31 ммоль натрію (7 мг) в 1 мл розведеного розчину. Це слід враховувати пацієнтам, які дотримуються дієти з обмеженим споживанням натрію.

Ускладнення, пов’язані з катетером:

Якщо необхідно встановити центральний венозний катетер, слід враховувати ризик пов’язаних з катетером ускладнень, у тому числі місцевих інфекцій, бактеріємії та тромбозу місця катетеризації.

Ускладнення з боку серцево-судинної системи

У пацієнтів з наявними серцево-судинними чинниками ризику замісна терапія із застосуванням фактора VIII може призвести до збільшення серцево-судинного ризику.

Діти:

Наведені застереження та запобіжні заходи стосуються як дорослих, так і дітей.

Застосування у період вагітності або годування груддю:

Дослідження впливу препарату НовоЕйт на репродуктивну функцію тварин не проводилися. Оскільки гемофілія А у жінок виникає рідко, досвід застосування фактора VIII під час вагітності та годування груддю відсутній. Тому фактор VIII слід застосовувати вагітним та жінкам, які годують груддю, тільки за наявності чітких показань.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами:

Препарат НовоЕйт не впливає на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози:

Лікування слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування гемофілії.

Дозування:

Дозування та тривалість замісної терапії залежать від ступеня дефіциту фактора VIII, локалізації та тяжкості кровотечі, а також від клінічного стану пацієнта.

Кількість одиниць фактора VIII виражається у міжнародних одиницях (МО); це пов’язано з чинним стандартом ВООЗ для препаратів фактора VIII. Активність фактора VIII у плазмі крові виражається у відсотках (відносно нормального рівня у плазмі крові людини) або у міжнародних одиницях (відносно міжнародного стандарту для фактора VIII у плазмі крові).

Одна міжнародна одиниця (МО) активності фактора VIII еквівалентна кількості фактора VIII в 1 мл плазми крові нормальної людини.

Лікування за потребою:

Розрахунок необхідної дози фактора VIII базується на емпіричному результаті, згідно з яким 1 міжнародна одиниця (МО) фактора VIII на 1 кг маси тіла підвищує активність фактора VIII в плазмі крові на 2 МО/дл. Необхідну дозу визначають за такою формулою:

Необхідна кількість одиниць = маса тіла (кг) × бажане підвищення рівня фактора VIII (%) (МО/дл) × 0,5 (МО/кг на 1 МО/дл).

Кількість, яку необхідно ввести, та частоту застосування завжди потрібно визначати у кожному випадку індивідуально, орієнтуючись на клінічну ефективність.

У разі виникнення зазначених нижче геморагічних явищ активність фактора VIII не повинна знижуватися нижче наведеного рівня активності у плазмі (у % від норми або МО/дл) протягом відповідного періоду. Таблицю 4 можна використовувати як керівництво з дозування при кровотечах та хірургічному втручанні.

Таблиця 4. Керівництво з дозування при кровотечах та хірургічному втручанні

Профілактика:

Для довготривалої профілактики кровотеч у пацієнтів з тяжкою гемофілією А звичайна рекомендована доза становить 20−40 МО фактора VIII на кг маси тіла через день або 20−50 МО фактора VIII на 1 кг маси тіла 3 рази на тиждень. У дорослих і підлітків (віком понад 12 років) схема прийому може передбачати менш часте застосування препарату (40-60 МО/кг кожний третій день або двічі на тиждень). Іноді, особливо пацієнтам молодшого віку, можуть бути необхідними коротші інтервали між введенням препарату або вищі дози.

Моніторинг лікування:

Протягом курсу лікування рекомендується проводити належне визначення рівня фактора VIII з метою корекції дози, що вводиться, та частоти повторних ін’єкцій. Зокрема, у разі великих хірургічних втручань необхідно проводити ретельний моніторинг замісної терапії за допомогою аналізу на згортання крові (визначення активності фактора VIII у плазмі крові). Відповідь на лікування фактором VIII у різних пацієнтів може відрізнятися, демонструючи різну тривалість періоду напіввиведення і даючи змогу досягати різного ступеня видужання. Для пацієнтів з недостатньою або надмірною масою тіла може бути потрібною відкоригувати дозу, розраховану за масою тіла.

При використанні заснованого на визначенні тромбопластинового часу (АЧТЧ) методу одностадійної оцінки згортання крові для вимірювання активності фактора VIIIin vitro у зразках крові пацієнтів результати оцінки активності фактора VIII у плазмі можуть суттєво залежати як від типу реагенту АЧТЧ, так і від еталонного стандарту, які використовувалися для аналізу. Крім того, може спостерігатися суттєве розходження результатів, отриманих методом одностадійної оцінки згортання крові та хромогенного методу ЄФ (Європейська Фармакопея). Це набуває особливої важливості при зміні лабораторії, де здійснюється аналіз, та/або застосовуваних в ході аналізу реагентів.

Хірургічне втручання:

Досвід застосування препарату дітям при хірургічних втручаннях обмежений.

Особи літнього віку:

Досвід застосування препарату пацієнтам віком > 65 років відсутній.

Діти:

Для довготривалої профілактики кровотечі у пацієнтів віком до 12 років рекомендуються дози 25−50 МО фактора VIII на кг маси тіла через день або 25−60 МО фактора VIII на 1 кг маси тіла 3 рази на тиждень. Рекомендації щодо дозування препарату дітям віком від 12 років такі ж самі, як і для дорослих пацієнтів.

Спосіб застосування:

Внутрішньовенне введення:

Рекомендована швидкість інфузії препарату НовоЕйт становить 1−2 мл/хв. Швидкість слід визначати за рівнем комфорту пацієнта.

Інструкція з розведення препарату перед введенням подана вІнструкції із застосування препарату НовоЕйт.

Зберігання після розведення:

Доведено хімічну та фізичну стабільність відновленого препарату протягом 24 годин при температурі 2−8 °С; 4 години при температурі не вище 30 °С протягом одного періоду не більше 9 місяців при кімнатній температурі (не вище 30 °С). Зберігати 4 години при температурі не вище 40 °С, протягом одного періоду не більше 3 місяців при температурі 30 - 40 °С. З мікробіологічної точки зору, відновлений препарат слід використовувати відразу. Якщо препарат не було використано відразу, за термін і умови зберігання несе відповідальність користувач. За умов відновлення в контрольованих і валідованих асептичних умовах, термін зберігання відновленого препарату не повинен перевищувати термін зазначений вище.

Будь-який невикористаний відновлений лікарський засіб, який зберігається більше 4 годин при температурі ≤ 30 ° C або не вище 40 °С, слід утилізувати.

Передозування:

Про симптоми передозування рекомбінантного фактора коагуляції VIII не повідомлялось.

Побічні реакції:

Резюме профілю безпеки

Гіперчутливість або алергічні реакції (що можуть включати ангіоневротичний набряк, печіння та поколювання у місці інфузії, озноб, припливи, генералізовану кропив’янку, головний біль, висипання, артеріальну гіпотензію, летаргію, нудоту, занепокоєння, тахікардію, відчуття стиснення у грудній клітці, поколювання, блювання, свистяче дихання) спостерігалися рідко, а у деяких випадках вони можуть прогресувати до тяжкої анафілаксії (включаючи шок).

Утворення антитіл до білків хом’яка і виникнення пов’язаних з цим реакцій гіперчутливості спостерігалися дуже рідко.

У пацієнтів з гемофілією А можуть утворюватися нейтралізуючі антитіла (інгібітори) до фактора VIII. У випадку утворення таких інгібіторів клінічна відповідь буде недостатньою. У таких випадках рекомендується звернутися до спеціалізованого центру з лікування гемофілії.

Перелік побічних реакцій:

У таблиці 5 побічні явища представлені відповідно до класифікації за класами систем органів (КСО) та за рівнями термінів переважного використання Медичного словника регуляторної діяльності (MedDRA).

Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).

У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення їх серйозності.

Таблиця 5. Частота побічних реакцій на препарат у клінічних дослідженнях

* Розраховано на основі загальної кількості окремих пацієнтів в усіх клінічних дослідженнях (301), із яких 242 раніше проходили лікування (англ. previously treated patients (PTPs), та 59 - не проходили попереднього лікування (англ. previously untreated patients (PUPs).

** Показники частоти базуються на даних досліджень із застосуванням усіх препаратів фактора VIII із залученням пацієнтів з тяжкою формою гемофілії А.

*** Реакції в місці ін’єкції включають еритему в місці ін’єкції, екстравазацію в місці ін’єкції та свербіж у місці ін’єкції.

**** Печінкові ферменти, рівні яких є підвищеними, включають аланінамінотрансферазу, аспартат амінотрансферазу, гамма-глутамілтрансферазу і білірубін.

Опис окремих побічних реакцій:

У ході клінічних досліджень препарату НовоЕйт за участю пацієнтів, які раніше проходили лікування, в цілому, було зареєстровано 35 побічних реакцій у 23 з 242 пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями були реакції в місці ін’єкції. Дві з 35 побічних реакцій спостерігалися у одного з 31 пацієнта віком до 6 років, жодної такої реакції не спостерігалося у пацієнтів віком від 6 до 12 років, одне явище спостерігалося у одного з 24 пацієнтів віком від 12 до 18 років і 32 − у 21 зі 155 дорослих пацієнтів (віком 18 років і старше).

Діти:

У клінічних дослідженнях за участю 63 дітей віком від 0 до 12 років та 24 підлітків віком від 12 до 18 років з тяжкою формою гемофілії А не спостерігалося відмінностей у профілі безпеки препарату НовоЕйт у дітей та дорослих пацієнтів.

В ході дослідження пацієнтів віком від 0 до 6 років, які раніше не проходили лікування, в цілому було зареєстровано 36 побічних реакцій у 32 з 59 пацієнтів, які приймали НовоЕйт. Найчастішою побічною реакцією було інгібування фактора VIII (див. розділ «Особливості застосування.»). У 91,7% загалу пацієнтів та у 93,3% пацієнтів з високим титром інгібіторів було виявлено високий ризик генетичних мутацій. Жодні інші чинники не були суттєво пов’язані з утворенням інгібіторів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції:

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Несумісність:

Оскільки дослідження сумісності не проводилися, цей препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка:

Один скляний флакон (тип І) об’ємом 5 мл з порошком, закритий хлорбутиловою гумовою пробкою та обтиснутий алюмінієвим ковпачком із знімною пластиковою кришкою, у комплекті з розчинником (0,9 % розчин натрію хлориду) по 4 мл у попередньо наповненому шприці об’ємом 5 мл з поліпропіленовим обмежувачем ходу поршня, поршнем з бромбутилової гуми, ковпачком для наконечника з бромбутиловою пробкою, штоком поршня з поліпропілену; а також стерильним перехідником для флакона в індивідуальній упаковці в картонній коробці.

Категорія відпуску:

За рецептом.

Умови зберігання:

Препарат зберігати при температурі 2−8 °С. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці. Протягом терміну придатності препарат може зберігатися при кімнатній температурі (не вище 30 °С) протягом одного періоду не більше 9 місяців; препарат може зберігатися при температурі, вище кімнатної (30-40°С) протягом одного періоду не більше 3 місяців. Препарат не слід повертати до холодильника. Необхідно зазначити на коробці дату та температуру вилучення препарату з холодильника.

Зберігати у зовнішній упаковці з метою захисту від світла.

Термін придатності:

Термін придатності готового лікарського засобу - 30 місяців.

Не застосовувати лікарський засіб після закінчення терміну придатності зазначеного на коробці, флаконі, а також на етикетці шприца. Кінцевою датою застосування препарату вважається останній день поточного місяця.