Гемофілія інгібіторна

Вступ

Протягом життя хворий на гемофілію веде справжню боротьбу з ускладненнями як самого свого захворювання, так і його лікування. Однією з найсерйозніших проблем для хворого є розвиток інгібітору. Інгібітор є антитілом, а функція антитіла всередині організму полягає у прагненні зруйнувати речовини, які не розпізнаються "як свої власні".

У хворих на гемофілію А або В інгібітори, спрямовані проти фактора VIII або IX, можуть вироблятися організмом хворого через лікування, спрямоване на заміщення відсутнього в ньому фактора. Антитіло прикріплюється до фактора VIII або IX і нейтралізує або пригнічує його здатність до зупинки кровотечі. Інгібітор зазвичай виявляється двома шляхами. Він може бути виявлений під час планового огляду хворого, що проводиться для періодичної комплексної оцінки стану пацієнта поза загостренням симптомів його захворювання. З іншого боку, наявність інгібітора може бути запідозрена, якщо на тлі адекватного за дозою лікування фактором кровотеча раптово та несподівано не зупиняється у визначений термін. Присутність інгібітору зазвичай підтверджується специфічним аналізом крові, який називається Бетесда Тест. Використовуючи це дослідження, кількість інгібітора може бути виміряна і виражена в одиницях, які називають Бетесда одиницями або Бетесда Титр. Тому, що більше кількість Бетесда одиниць чи більше Бетесда титр, то більше вписувалося концентрація інгібітора у крові.

І, нарешті, останнє визначення. Коли антитіла вже виявлені, вони зазвичай класифікуються за ступенем відповіді на стимуляцію імунної системи пацієнта повторними запровадженнями факторів згортання VIII або IX. Якщо імунна система реагує швидко та енергійно, то кількість інгібітора, що протидіє фактору згортання, може різко зрости – високий Бетесда титр. Без подальших введень фактора цей титр може значно знизитися, проте цей процес може тривати багато місяців. При такому стані наявний інгібітор називається

високореагує інгібітором. Навпаки, імунна система може стимулюватися таким чином, що її відповідь на введення фактора буде повільною та слабкою, а Бетесда титр, відповідно, низьким. Цей тип інгібітора називається інгібітором, що низькореагує. Цікаво, що характеристика інгібітору може з часом змінюватися, і інгібітор може мимоволі зникати без відповідного лікування протягом кількох тижнів чи місяців.

Частота та природа інгібітора

Грунтуючись на різних дослідженнях, проведених у всьому світі, частота утворення інгібітора у хворих на тяжку (менше 1% фактора) або середню тяжкість гемофілії (1-5% фактора) становить від 20% до 33%. Ця інформація передбачає, що від однієї п'ятої і до третини хворих на гемофілію із вмістом фактора в крові менше 5% протягом життя можуть страждати на інгібіторну форму захворювання. Однак у разі гемофілії інгібіторна форма зустрічається значно рідше, з частотою від 1% до 4%.

Ризик розвитку інгібітора такого хворого перестав бути постійним протягом життя. Історично відомо, що вони частіше утворюються у дитячому віці. Нещодавні дослідження показали, що у хворих на гемофілію А, які отримували лікування рекомбінантним або генноінженерним фактором згортання VIII, є тенденція до більш раннього розвитку інгібітора, що означає його появу в молодшому віці або після меншої кількості введень рекомбінантного препарату. Ці хворі спостерігаються тепер у плані контролю освіти інгібітора значно ретельніше, ніж одержують плазматичні препарати фактора.

Ці ж дослідження дозволяють зробити й інші цікаві спостереження над природою інгібітора, що утворюється. Історично в міру вживання плазматичних препаратів фактора VIII близько 80% інгібіторів були високореагуючими і тільки дуже невелика їхня кількість зникала мимовільно. Однак у міру застосування рекомбінантного фактора VIII менше половини інгібіторів, що утворюються, були високореагуючими, і близько третини з них виявлялися тимчасовими. Нам необхідні більш тривалі спостереження над результатами застосування нових препаратів фактора VIII високого ступеня очищення, як генноінженерних так і плазматичних, для того щоб зрозуміти, чи дійсно ми маємо справу зі зміною природи інгібіторів, що знову з'являються. Подібна інформація про природу інгібітора при вживанні фактора IX значно менш доступна за рахунок меншої кількості інгібітора у хворих на гемофілію Б.

У кого і чому утворюються інгібітори

Розвиток інгібітору частіше відзначається у хворих із певними спадковими ознаками. Як уже згадувалося раніше, хворі на гемофілію А частіше мають інгібіторну форму захворювання, ніж хворі на гемофілію Б. Частота її утворення вище при більш тяжкому ступені захворювання. У той же час інгібітор рідко з'являється за наявності фактора зсідання крові в концентрації, більшій за 5%. Поява інгібітора має тенденцію передаватися за сімейною лінією і спостерігатися частіше у США серед чорношкірого населення, наприклад. Хоча сьогоднішні пояснення цієї проблеми далекі від завершеності, дослідники активно вивчають і ген гемофілії, і імунну систему організму у пошуках відповіді.

Лікування кровотеч при інгібіторній формі гемофілії

Лікування кровотеч, що розвиваються у хворих на гемофілію, може стати серйозною проблемою, як для лікаря, так і для самого пацієнта. У хворих з низькореагуючим інгібітором і низьким Бетесда титром замісна терапія фактором VIII або IX часто дає хороший результат, дозволяючи успішно справлятися з незначними та серйознішими кровотечами, хоча для подолання дії антитіл можливо доводиться застосовувати більшу кількість препарату або частіше проводити його введення. Однак при великій кількості антитіл і високому Бетесда титрі специфічна терапія препаратом фактора зазвичай стає неможливою, оскільки навіть велика його кількість нейтралізується інгібітором. У поодиноких випадках, коли при високому титрі антитіл стан хворого стає загрозливим, лише специфічна терапія, наприклад, видалення антитіл методом плазмаферезу, призводить до необхідних результатів. Цей захід є лише тимчасовим, оскільки введення фактора знову стимулює організм до вироблення нових антитіл протягом кількох днів. Для більшості епізодів кровотечі хворі на гемофілію з високореагуючим інгібітором повинні покладатися на альтернативне лікування, вибір якого залежить від природи кровотечі та типу гемофілії.

Для обох типів гемофілії основою такої терапії є концентрат протромбінового комплексу (РРС) або активований концентрат протромбінового комплексу (АРСС). Ці препарати містять інші активовані фактори згортання, які стимулюють формування кров'яного згустку і зупинку кровотечі, як би оминаючи специфічну потребу в факторах згортання VIII або IX. Використовувані в терапії з кінця 70-х років вони зазвичай ефективні. Однак у застосуванні такого лікування є й суттєві недоліки. Таке лікування досить короткочасне за своєю суттю, і при занадто частому вживанні може викликати надмірну згортання або, навпаки, посилити кровотечу. Проблема згортання може лише погіршитися, якщо разом із зазначеними препаратами використовувати ще антифібринолітичні засоби (амінокапронову кислоту та ін.). Більш того, внаслідок малого вмісту фактора VIII у цих препаратах і великих концентрацій у них фактора IX, вони також можуть стимулювати утворення антитіл до фактора IX при гемофілії В. Нарешті ці препарати потенційно здатні передати хворому вірус гепатиту та інші віруси.

Рекомбінантний фактор VIIа є новим препаратом, розробленим спеціально для цієї мети, і може вирішити деякі проблеми, що виникають при вживанні препаратів протромбінового комплексу. Клінічні випробування показали його ефективність при лікуванні кровотеч різної тяжкості, у тому числі при хірургічних втручаннях.

При гемофілії А іншу можливість лікування відкриває використання свинячого фактора VIII (Hyate-C). Свинячий фактор, виділений з плазми крові свині, подібний до свого людського аналога по дії в нашій системі згортання, але не розпізнається деякими інгібіторами людського фактора VIII. Цей препарат показав себе корисним під час зупинки серйозних кровотеч у пацієнтів, інгібітор яких не руйнує свинячий фактор. Однак, при його застосуванні можливе зниження тромбоцитів, яке зазвичай не викликає проблем, а також алергічні реакції. Що також важливо, свинячий фактор може стимулювати імунну систему до вироблення ще більших кількостей антитіл, як до людського, так і свинячого фактора VIII.

Імунна толерантність як лікування інгібітору

Хоча ми вже маємо перераховані вище терапевтичні можливості лікування таких станів, жоден з методів не може дати таких хороших результатів як специфічна терапія фактором VIII або IX. Тому такі хворі мають більше інфекційних, ортопедичних та життєзагрозних ускладнень своєї гемофілії та більш виражений ступінь інвалідності, ніж особи з неінгібіторною формою захворювання. Важливо, що вони, можливо, не можуть бути в майбутньому виліковані за допомогою генної терапії.

Тому для таких пацієнтів найкращою можливістю є видалення інгібітору взагалі. Для цього використовується процес, званий імунної толерантністю. При цьому лікуванні регулярно, зазвичай щодня або через день, хворому вводяться протягом тижнів або місяців препарати відповідно фактора VIII або IX, причому ці інфузії можуть поєднуватися з введенням препаратів, що пригнічують реакцію імунної системи на фактор, що вводиться. Метою такого лікування є тренування імунної системи за кращою переносимістю відсутнього фактора або досягнення толерантності цієї системи. Таке лікування, хоча тривале і дороге, є ефективним у 60 або навіть 80% випадків, що підтверджує більш ніж 20-річний його досвід. У міру появи все більш безпечних препаратів факторів VIII та IX воно отримує поступове визнання і лікарів, і хворих. Для вивчення найбільшої економічності та ефективності такого методу терапії США проводиться національне випробування цієї системи лікування.

Інгібітори - Майбутнє

Незважаючи на серйозність цього ускладнення протягом гемофілії, пацієнт з інгібіторною формою має всі причини для оптимізму. З боку дослідників та пацієнтів цій проблемі ще ніколи не приділялося такої уваги, як зараз. Завдяки такій співпраці ми безперечно виявимо природу цього стану, знайдемо можливості його адекватного лікування та, що ще важливіше, його профілактики.