Гемофілія А / Haemophilia A

Гемофілія А / Haemophilia A

Гемофілія (від грец. αἷμα - «кров» і ін.-грец. φιλία - «кохання») - спадкове захворювання, пов'язане з порушенням коагуляції (процесом згортання крові); при цьому захворюванні виникають крововиливи в суглоби, м'язи та внутрішні органи, як спонтанні, так і внаслідок травми чи хірургічного втручання. При гемофілії різко зростає небезпека загибелі пацієнта від крововиливу в мозок та інші життєво важливі органи навіть при незначній травмі. Хворі з тяжкою формою гемофілії піддаються інвалідизації внаслідок частих крововиливів у суглоби (гемартрози) та м'язові тканини (гематоми). Гемофілія відноситься до геморагічних діатез, обумовлених порушенням плазмової ланки гемостазу (коагулопатія).

Етіологія та патогенез:
Гемофілія A (рецесивна мутація у X-хромосомі) викликає недостатність у крові необхідного білка – так званого фактора VIII (антигемофільного глобуліну). Така гемофілія вважається класичною, вона зустрічається найчастіше, у 80-85% хворих на гемофілію. Тяжкі кровотечі при травмах та операціях спостерігаються при рівні VIII фактора - 5-20%.

Гемофілією А (К, рецесив) хворіють переважно чоловіки. Патологічна хромосома X із геном гемофілії передається від хворого батька дочкам. При цьому дочки самі на гемофілію не хворіють, оскільки змінена (від батька) хромосома X компенсується у них повноцінною (від матері) хромосомою X. Дочки хворого на гемофілію служать носіями гена гемофілії, передаючи гемофілію половині синів, які успадковують змінену (що містить ген гемофілії) X. Сини, які успадковують материнську хромосому X, на гемофілію не хворіють. При гемофілії приблизно в 25% хворих не вдається виявити сімейного анамнезу, що вказує на схильність до кровоточивості, що пов'язано, мабуть, з новою мутацією гена. Це так звана спонтанна форма гемофілії. З'явившись у сім'ї, вона, як і класична, надалі стає успадкованою.

Причиною кровоточивості при гемофілії є порушення першої фази згортання крові – утворення тромбопластину у зв'язку із спадковим дефіцитом антигемофільних факторів (VIII). Час зсідання крові при гемофілії збільшено; іноді кров хворих не згортається протягом кількох годин.

Клінічна картина:
Гемофілія може виявитися у будь-якому віці. Найбільш ранніми ознаками захворювання можуть бути кровотечі з перев'язаної пуповини у новонароджених, кефалогематома, крововиливу під шкіру. На першому році життя у дітей, які страждають на гемофілію, кровотеча може виникнути під час прорізування зубів. Захворювання частіше виявляють після року, коли дитина починає ходити, стає активнішим, у зв'язку з чим зростає ризик травмування. Гемофілії властивий гематомний тип кровоточивості, котрим характерні гемартрози, гематоми, відстрочені (пізні) кровотечі.

• Типовий симптом гемофілії - крововилив у суглоби (гемартрози), дуже болючі і нерідко супроводжуються високою лихоманкою. Найчастіше страждають колінні, ліктьові, гомілковостопні суглоби, рідше - плечові, тазостегнові та дрібні суглоби кистей та стоп. Після перших крововиливів кров у синовіальній порожнині поступово розсмоктується, функція суглоба відновлюється. При повторних крововиливах утворюються фібринозні згустки, які відкладаються на капсулі суглоба та хрящі, а потім проростають сполучною тканиною. Порожнина суглоба облітерується, розвивається анкілоз. Крім гемартрозів при гемофілії можливі крововиливи в кісткову тканину, що призводить до асептичних некрозів, декальцинації кісток. Для гемофілії характерні обширні крововиливи, що мають тенденцію до поширення; часто виникають гематоми – глибокі міжм'язові крововиливи. Розсмоктування їх відбувається повільно. Кров, що вилилася, довгий час залишається рідкою, тому легко проникає в тканини і вздовж фасцій. Гематоми можуть бути настільки значними, що стискають периферичні нервові стовбури або великі артерії, викликаючи паралічі та гангрени. При цьому виникають інтенсивні болі. Гемофілії властиві тривалі кровотечі зі слизових оболонок носа, ясен, порожнини рота, рідше ШКТ, нирок. До тяжких кровотеч можуть призвести будь-які медичні маніпуляції, особливо внутрішньом'язові ін'єкції. Небезпечні кровотечі зі слизової оболонки гортані, оскільки вони можуть призвести до виникнення гострої непрохідності дихальних шляхів, у зв'язку з чим може бути потрібна трахеостомія. До тривалих кровотеч призводять екстракція зуба та тонзилектомія. Можливі крововиливи в головний мозок і мозкові оболонки, що призводять до летального результату або важких уражень ЦНС. Зазвичай вони виникають не відразу після травми, а згодом, іноді через 6-12 год і більше, залежно від інтенсивності травми та тяжкості захворювання; це з тим, що первинну зупинку кровотечі здійснюють тромбоцити, зміст яких змінено.

Діагностика та диференціальна діагностика:
Діагностика гемофілії заснована на сімейному анамнезі, клінічній картині та даних лабораторних досліджень, серед яких провідне значення мають такі зміни.

• Збільшення тривалості згортання капілярної та венозної крові.

• Уповільнення часу рекальцифікації.

• Порушення утворення тромбопластину. *]Зниження споживання протромбіну.

• Зменшення концентрації антигемофільного фактора (VIII).

Тривалість кровотечі та вміст тромбоцитів при гемофілії нормальні, проби джгута, щипка та інші ендотеліальні проби негативні. Картина периферичної крові не має характерних змін, за винятком більш менш вираженої анемії у зв'язку з кровотечею.

Гемофілію диференціюють із хворобою фон Віллебранда, тромбастенією Глянцманна, тромбоцитопенічною пурпурою.

Лікування:
Основний метод лікування – замісна терапія. В даний час з цією метою використовують концентрати VIII фактора згортання крові. Дози концентратів залежать від рівня VIII фактора кожного хворого, виду кровотечі.

• При гемофілії А найбільш широко застосовується концентрований препарат антигемофільного глобуліну - кріопреципітат, який готують із свіжозамороженої плазми крові людини (кріопреципітат є одним з найгірших препаратів VIII фактора, тому що він не проходить достатню кількість очищення і ним можна заразитися такими хворобами як Гепатит та ВІЛ-інфекцією).
  Усі антигемофільні препарати вводять внутрішньовенно струйно, відразу після їх розконсервування. Враховуючи період напіврозпаду фактора VIII (8-12 год), антигемофільні препарати при гемофілії А вводять 2 рази на добу.

  При крововиливах у суглоб у гострий період необхідні повний спокій, короткочасна (3-5 днів) іммобілізація кінцівки у фізіологічному положенні. При масивному крововиливі рекомендують негайно провести пункцію суглоба з аспірацією крові та введенням у порожнину суглоба гідрокортизону. Надалі показані легкий масаж м'язів ураженої кінцівки, обережне застосування фізіотерапевтичних процедур та лікувальної гімнастики. У разі розвитку анкілозу показано хірургічну корекцію.

  Інтенсивна замісно-трансфузійна терапія у хворих на гемофілію може призвести до ізоімунізації, розвитку інгібіторної гемофілії. Поява інгібіторів проти фактора VIII згортання крові ускладнює лікування, оскільки інгібітор нейтралізує антигемофільний фактор, що вводиться, і звичайна замісна терапія виявляється неефективною. У цих випадках призначають плазмаферез, імунодепресанти. Однак позитивний ефект виникає не в усіх хворих. До ускладнень гемостатичної терапії при використанні кріопреципітату та інших засобів також відносять інфікування ВІЛ-інфекцією, гепатитами з парентеральним шляхом передачі, цитомегаловірусною та герпетичною інфекціями.

  Профілактика:
  Захворювання невиліковне, первинна профілактика неможлива. Велике значення має профілактика кровотеч. Слід уникати внутрішньом'язового введення лікарських засобів через небезпеку виникнення гематом. Лікарські препарати доцільно призначати перорально або внутрішньовенно. Дитина з гемофілією повинна відвідувати стоматолога кожні 3 місяці, щоб попередити можливу екстракцію зуба. Батьків хворого на гемофілію необхідно ознайомити з особливостями догляду за дітьми з цим захворюванням та принципами надання їм першої допомоги. Оскільки хворий на гемофілію не зможе займатися фізичною роботою, батьки повинні розвивати у нього схильність до інтелектуальної праці.

  Пошук лікування
  Групі генетиків вдалося вилікувати лабораторних мишей від гемофілії під час застосування генотерапії. Вчені для лікування використовували аденоасоційовані віруси (AAV), які здатні інфікувати як діляться, так і клітини, що не діляться, вставляючи свій геном в геном людини. Віруси не викликають жодних захворювань.

  Принцип лікування полягає у вирізанні мутованої послідовності ДНК за допомогою ферменту, носієм якого є AAV, і наступній вставці в це місце здорового гена вже другим вірусом AAV. Для усунення мутованої послідовності генетики використовували штучні ферменти нуклеази (ZFN).

  Печінку лабораторних мишей інфікували вірусами AAV. Як відомо, печінка синтезує білки плазми, зокрема фактор згортання IX, що кодується геном F9. Якщо виправити послідовність F9, то фактор згортання почне вироблятися у печінці, як у здорової особини.

  Після генотерапії у мишей рівень фактора крові зріс до норми. За 8 місяців не було виявлено жодних побічних ефектів.
  Детальніше про лікування гемофілії генотерапією.