Використання рекомбінантного активованого фактора VII у кардіохірургії

Тромбоз, гемостаз та реологія. - 2011. - №4 (48). - С. 41.

Оригінальне дослідження

УДК 616–005.1–08:616–08

Використання рекомбінантного активованого фактора VII у кардіохірургії

Н. Н. Самсонова, Л. Г. Климович, К. Е. Діасамідзе, А. А. Купряшов

Науковий центр серцево-судинної хірургії ім. А. Н. Бакульова РАМН, Москва, Росія

Клінічний досвід застосування рекомбінантного активованого фактора VII (rFVIIa) у кардіохірургічних хворих (у тому числі у 89 новонароджених та дітей раннього віку) свідчить про його ефективність, особливо у ранні терміни застосування у дозі 90–120 мкг/кг. Поліпшенню ефекту сприяє своєчасна корекція кількості тромбоцитів та кислотно-основного стану. Планове застосування rFVIIa в умовах допоміжного кровообігу та екстракорпоральної мембранної оксигенації дозволяє покращувати результати виживання цієї тяжкої групи пацієнтів; він може бути використаний у разі неможливості застосування донорської крові та її компонентів.

Кровотечі після операцій в умовах штучного кровообігу (ІЧ) є одним із найчастіших ускладнень раннього післяопераційного періоду у кардіохірургічних хворих. Дифузні неконтрольовані кровотечі значно ускладнюють перебіг післяопераційного періоду та збільшують летальність.

Ризик розвитку кровотеч у кардіохірургічних хворих обумовлений тривалістю ІЧ, контактом формених елементів з неендотелізованою поверхнею, активацією каскаду запальних реакцій, травматичністю операції, дилюцією плазмових факторів згортання в процесі ІЧ, ступенем гіпотермії, гемотрансфузійною терапією, неадекватною гепартиною сульфатом, посиленням фібринолітичної активності крові; при цьому у 30% пацієнтів підвищена крововтрата в ранньому післяопераційному періоді обумовлена тромбоцитопенією та дисфункцією тромбоцитів.

Групу ризику розвитку геморагічних ускладнень складають хворі зі складними вродженими вадами серця (ВПС), з тривало існуючими набутими вадами серця (ППС), які повторно оперуються на відкритому серці, новонароджені та немовлята з недосконалістю гомеостазу, а також пацієнти, яким у доопераційному періоді проводили терапію застосуванням антикоагулянтів, антиагрегантів, простагландинів, інгаляції оксиду азоту та інших препаратів, що знижують функціональну активність тромбоцитів.Особливу групу складають пацієнти, яким виконується трансплантація серця після імплантації систем механічної підтримки кровообігу, оскільки вони одержують комплексну антикоагулянтну терапію.

Значне місце у загальному обсязі кардіохірургічних операцій стали займати операції з ІЧ у дітей першого року життя у зв'язку з удосконаленням методів діагностики, хірургічної техніки, анестезії, післяопераційної інтенсивної терапії та ультрафільтрації. Проте післяопераційні ускладнення, зокрема і кровотечі, продовжують залишатися значної клінічної проблемою.
Новонароджені та діти першого року життя мають особливості як клітинної, так і плазмової ланок системи гемостазу.
Відзначається дефіцит факторів зсідання, подовження часів зсідання крові.

Зниження агрегаційної активності тромбоцитів у дітей перших днів життя поєднується з ослабленою реакцією вивільнення внутрішньопластинкових факторів. У недоношених дітей відзначається ще більша депресія зсідання крові порівняно з доношеними.
У НЦСГ ім. А. Н. Бакульова проведено дослідження з оцінки впливу тромбоцитарного та коагуляційного гемостазу на розвиток периопераційних кровотеч у дітей після операцій з ІЧ. Обстежено 1261 хворого віком від 0 до 14 років. Кінцевими точками дослідження з'явилися інтраопераційні та післяопераційні кровотечі та крововтрати. Під післяопераційною кровотечею розуміли інтенсивність надходження крові дренажами, що перевищувала 3 мл/кг/год.

Інтраопераційні кровотечі зустрічалися у 2% випадків, післяопераційні – у 10,8%. Інтраопераційні кровотечі частіше виникали у пацієнтів із гіпоксемією та її наслідками — еритроцитозом та поліглобулією. Розвиток інтраопераційних кровотеч відзначали і натомість збільшених значень креатиніну. Зіставлення лабораторних параметрів зсідання крові у пацієнтів зі значеннями креатиніну менше і більше 40 мкм/л виявило у останніх достовірно більші величини протромбінового часу та нижчі показники числа тромбоцитів. Предикторами післяопераційної кровотечі найбільше були активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ), число тромбоцитів та рівень фібриногену.

Фактором, що призводить до коагуляційних порушень, може бути неадекватність перфузії з розвитком циркуляторної гіпоксії. Існування лактат-ацидозуу післяопераційному періоді визначає можливість розвитку кровотечі, зумовленої дисфункцією тромбоцитарної ланки. Артеріальна гіпоксемія після операції може викликати порушення коагуляційного гемостазу, впливати на системи антикоагулянтів, що зумовлює потребу у свіжозамороженій плазмі та використанні рекомбінантних факторів згортання та інгібіторів серинових протеаз. При використанні рутинних лабораторних методик для оцінки прогнозу післяопераційної кровоточивості в проведеному дослідженні встановлено такі граничні значення: міжнародне нормалізоване відношення (МНО) – більше 1,5 (супроводжується достовірним збільшенням крововтрати з 0,26 до 1,05 мл/кг/година; р = 0,013); АЧТБ - більше 45 секунд (супроводжується збільшенням крововтрати з 0,58 до 0,9 мл/кг/год); фібриноген - менше 2 г/л (супроводжується збільшенням крововтрати з 0,61 до 0,85 мл/кг/год).

Результати досліджень показали, що операції у дітей із ВВС в умовах ІЧ супроводжуються вираженими порушеннями тромбоцитарного та коагуляційного гемостазу, які визначають ризик розвитку геморагічних ускладнень. Запорукою лікування даних станів є правильний вибір терапевтичної мішені на підставі моніторингу системи згортання крові в післяопераційному періоді.

Необхідна в умовах кровотечі масивна гемотрансфузія не завжди ефективна та пов'язана з можливістю виникнення цілого ряду ускладнень: розвитком або посиленням гострого респіраторного дистрес-синдрому з вираженим зниженням оксигенуючої функції легень; гострої ниркової недостатності, яка потребує проведення екстракорпоральних методів детоксикації; підвищення ризику розвитку шлунково-кишкових кровотеч; посилення синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ); гострі фебрильні негемолітичні реакції; інфекційні ускладнення; розвиток синдрому капілярного витоку у дітей раннього віку та ін.

Досягнення медико-біологічної науки дозволили розробити препарати, щоб забезпечити пряму активацію чинника X на тромбоцитарної поверхні. До таких препаратів відноситься активований рекомбінантний фактор VII (rFVIIa). У РФ зареєстровані та застосовуються препарати НовоСевен (Ново Нордіськ, Данія) та Коагіл – VII (Генеріум, ВАТ «Фармстандарт», Росія).

В останнє десятиліття rFVIIa з успіхом застосовувався у різних галузях медицини для зупинки хірургічних та травматичних кровотеч у хворих як з порушенням функції системи гемостазу, так і з нормальним механізмом зсідання крові.Особливості механізму впливу rFVIIa обмежують його дію в межах зони ушкодження. Цим пояснюють можливість і безпеку його застосування при різних кровотечах, що вимагають максимально ефективного утворення стабільного гемостатичного згустку. Поява rFVIIa зі своїм унікальним механізмом впливу на систему гемокоагуляції дозволила педіатрам та хірургам по-новому підійти до лікування тяжких кровотеч у дітей з різною патологією, у тому числі в кардіохірургії. Незважаючи на відносно малий термін застосування rFVIIa в Росії, вже накопичено досвід ефективного застосування препарату в різних галузях медицини, зокрема в кардіохірургії.

У НЦСГ ім. А. Н. Бакульова було проведено дослідження оцінки доцільності та ефективності застосування rFVIIa для профілактики та зупинки кровотеч під час та після операцій на серці в умовах ІЧ у хворих на кардіохірургічний профіль, у тому числі новонароджених та дітей першого року життя. Досвід застосування препарату у НЦССГ ім. А. Н. Бакульова РАМН включає понад 400 хворих. Ми представляємо результати обстеження 89 дітей (у тому числі новонароджених) та 21 дорослого пацієнта, які отримували rFVIIa у найближчому післяопераційному періоді та у відділенні реанімації та інтенсивної терапії (ВРІТ) після радикальної корекції ВВС та ППЗ у зв'язку з вираженою кровотечею. Всім пацієнтам вводили rFVIIa внутрішньовенно болюсно з розрахунку 90-120 мкг/кг.Лікування оцінювали як ефективне при зупинці кровотечі протягом 30 хвилин після введення препарату; як частково ефективне - при повній зупинці кровотечі, значному або помірному його зменшенні, відстроченому за часом (понад 30 хвилин, але протягом двох годин після введення препарату); як неефективне – за відсутності клінічного ефекту протягом двох годин.

Аналізували результати комплексу лабораторних тестів, що включав розширене дослідження гемостазу та клінічний аналіз крові у пацієнтів при вступі до клініки, під час операції, через 30 хвилин після введення rFVIIa, через 2 години та через 12 годин.Сімдесяти хворим препарат rFVIIa вводили в операційній: 45 пацієнтів отримали препарат відразу при неефективності традиційної гемостатичної терапії, а в 25 випадках rFVIIa використовувався відстрочено.Крім того, цим 25 хворим препарат повторно вводили в ОРИТ на першу та/або другу добу після операції. 40 пацієнтів отримували rFVIIa тільки в ОРИТ у різні терміни перебування: на перший день препарат застосовувався у 22 пацієнтів, на другий день — у 4 хворих, а решті 14 пацієнтів rFVIIa вводили на 5–45 добу — у зв'язку з легеневою кровотечею, що виникла на тлі тяжкого сепсису, поліорганної недостатності (ПОН) та синдрому ДВС.

Найбільший ефект відзначали при введенні препарату одразу в операційній при неефективності традиційної гемостатичної терапії. У 89% пацієнтів кровотеча припинялася протягом найближчих хвилин, тоді як при відстроченому введенні препарату його ефективність знижувалася до 84%, якщо препарат вводили наприкінці операції, і до 65%, якщо препарат вводили в перший або другий день в ВРІТ. Ефективність препарату була відзначена у 84,7% випадків при його використанні у дозі 120 мкг/кг. Висока ефективність спостерігалася при введенні препарату в дозі від 90 до 120 мкг/кг. При використанні препарату в дозі менше 90 мкг/кг лише у 42% пацієнтів спостерігали повну зупинку кровотечі, а у 58% випадків ефект був частковим.

З 14 хворих з легеневою кровотечею, що розвинулася на тлі сепсису з ПОН та синдромом ДВС на 5–45 добу після операції, у 71,4% (n = 10) хворих застосування rFVIIa призвело до повної зупинки кровотечі.

При цьому у 2 випадках легеневу кровотечу було зупинено протягом найближчих хвилин, а у 8 пацієнтів – протягом 1,5–4 годин. У 28,6% (n=4) пацієнтів легенева кровотеча не припинилася і після введення препарату.Використання препарату виявилося неефективним у 9 пацієнтів із синдромом ДВС на фоні сепсису та ПОН, у пацієнтів, яким проводили тотальний обхід серця з екстракорпоральною мембранною оксигенацією (ЕКМО) при вираженій тромбоцитопенії.

У всіх випадках неефективності у хворих спостерігали декомпенсований змішаний ацидоз (рН 7,14 та 7,17; ВЕ –10 та –14; рСО2 76 та 64 мм рт. ст., відповідно), обумовлений як порушеннями тканинної перфузії, так і гострої дихальної недостатністю, рефрактерної до штучної вентиляції легенів.Після застосування rFVIIa у всіх групах відзначали стабілізацію показників зсідання крові. Через 2 години і особливо через 12 годин встановлено статистично значущу зміну цих показників, що свідчить про нормалізацію гемостазу.

Активність VII фактора крові збільшувалася з 60-90% до 130-160%. У всіх пацієнтів кількість тромбоцитів зростала на 50–80% порівняно з рівнем кровотечі, а також відновлювалися показники гемоглобіну, гематокриту, кількості еритроцитів.
Рекомбінантний фактор VIIa може бути використаний у разі неможливості застосування донорської крові та її компонентів. У нашому дослідженні він був застосований при операціях у 3 дітей, батьки яких з релігійних міркувань відмовилися від переливання їх дітям компонентів крові. Всім цим дітям rFVIIa у дозі 120 мкг/кг було введено одноразово наприкінці операції, що дозволило досягти ефективного гемостазу.

Ускладнень у післяопераційному періоді не спостерігали.

Таким чином, клінічний досвід застосування rFVIIa у кардіохірургічних хворих, у тому числі у новонароджених та дітей раннього віку, свідчить про його ефективність, особливо у ранні терміни застосування у дозі 90–120 мкг/кг. Поліпшенню ефекту сприяє своєчасна корекція кількості тромбоцитів та кислотно-основного стану. Планове застосування rFVIIa в умовах допоміжного кровообігу та ЕКМО дозволяє покращувати результати виживання цієї тяжкої групи пацієнтів.Досвід застосування rFVIIa у кардіохірургії диктує необхідність подальших досліджень, що включають вивчення можливостей застосування вітчизняних препаратів, розширення контингенту хворих, виявлення ризику розвитку тромботичних ускладнень, корекції дозувань, що зупиняють кровотечу.

Наведена вище текстова інформація не є повною. Повну інформацію з журналу "Тромбоз, гемостаз та реологія" ви можете прочитати в документі PDF, що знаходиться нижче.