НУВІК (NUWIQ) - Фaктop згopтaння кpoвi VIII
Власник реєстраційного посвідчення:
OCTAPHARMA, AB (Швеція)
Вироблено:
OCTAPHARMA, AB (Швеція)
Первинна упакування:
OCTAPHARMA, AB (Швеція)
Вторинна упакування:
OCTAPHARMA DESSAU, GmbH (Німеччина) або СКОПІНФАРМ, ТОВ (Росія)
Код ATX:
B02BD02 (фактор згортання крові VIII)
Активна речовина:
Симоктоког альфа (simoctocog alfa)
Показання для застосування:
Лікування та профілактика кровотеч у пацієнтів з гемофілією А (вроджений дефіцит фактора зсідання крові VIII).
Лікарські форми:
Ліофілізат д/пригот. р-ну д/в/в введення 250 МО: фл. 1 шт. у компл. з розчинником, адаптером, системою д/введення та серветками.
Ліофілізат д/пригот. р-ну д/в/в введення 500 МО: фл. 1 шт. у компл. з розчинником, адаптером, системою д/введення та серветками
Ліофілізат д/пригот. р-ну д/в/в введення 1000 МО: фл. 1 шт. у компл. з розчинником, адаптером, системою д/введення та серветками
Ліофілізат д/пригот. р-ну д/в/в введення 2000 МО: фл. 1 шт. у компл. з розчинником, адаптером, системою д/введення та серветками
Форма випуску, упакування та склад препарату Нувік:
Ліофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного введення у вигляді маси білого кольору, можлива наявність невеликої кількості порошку білого кольору; відновлений розчин - прозорий або злегка опалесцентний безбарвний розчин.
| 1 фл. | |
| симоктоког альфа (фактор згортання крові VIII людський рекомбінантний) | 250 МО |
| 500 МО | |
| 1000 МО | |
| 2000 МО | |
Допоміжні речовини: натрію хлорид – 45 мг, сахароза – 13.5 мг, аргініну гідрохлорид – 13.5 мг, кальцію хлориду дигідрат – 0.75 мг, полоксамер 188 – 3 мг, натрію цитрату дигідрат – 3 мг.
Розчинник: вода для ін'єкцій 2.5 мл у шприці.
250 МО / 500 МО / 1000 МО / 2000 МО - флакони прозорого безбарвного скла (1) у комплекті з розчинником (1 шприц у блістерній упаковці), 1 адаптером для флакона у блістерній упаковці, 1 системою для введення ("голка-метелик") у блістерній упаковці, 2 дезінфікуючими салфетками герметичні упаковки - пачки картонні зі вставкою.
Клініко-фармакологічна група:
Фактор зсідання крові VIII людський рекомбінантний
Фармако-терапевтична група:
Гемостатичний засіб
Фармакологічна дія:
Симоктоког альфа (фактор коагуляції крові VIII (рДНК)) - чистий протеїн, який має 1440 амінокислот. Послідовність амінокислот подібна до 90+80 кДа форми фактораплазми людини VIII (тобто з видаленим В-доменом). Нувік отримують за технологією рекомбінантної ДНК з генетично модифікованих клітин нирки ембріона людини (НЕК) 293F. Під час виробничого процесу та до готового лікарського засобу не додаються матеріали тваринного чи людського походження.
Посттрансляційні модифікації препарату Нувік аналогічні таким в ендогенному факторі VIII у здорових людей, і на відміну від препарату з клітинних ліній хом'ячка препарат рекомбінантного фактора VIII із клітинних ліній людини не має карбогідратних епітопів, які мають антигенні властивості.
Комплекс фактор VIII/фактор Віллебранда складається з двох молекул (фактор VIII та фактор Віллебранда) з різними фізіологічними функціями. При введенні пацієнтам із гемофілією фактор VIII зв'язується з фактором Віллебранда у кровоносному руслі. Активований фактор VIII діє як фактор для активованого фактора IX, прискорюючи перетворення фактора X на активований фактор X. Активований фактор X перетворює протромбін на тромбін. Потім тромбін перетворює фібриноген на фібрин, при цьому може сформуватися тромб. Гемофілія А - це пов'язане зі статтю спадкове порушення зсідання крові, пов'язане зі зниженням рівня фактора VIII і що призводить до профузних кровотеч у суглоби, м'язи або внутрішні органи, як спонтанним, так і внаслідок випадкових травм або хірургічних втручань. При проведенні замісної терапії досягається тимчасова корекція дефіциту фактора VIII у плазмі та корекція кровотеч.
Імуногенність препарату Нувік вивчалася у клінічних дослідженнях, у яких взяли участь 135 пацієнтів з тяжкою гемофілією А, які раніше отримували лікування (74 дорослих та 61 дитина). У жодного з пацієнтів появи інгібіторів не спостерігалося.
У клінічному дослідженні за участю 32 дорослих пацієнтів з тяжкою гемофілією А середнє споживання препарату Нувік з метою профілактики становило 468.7 МО/кг на місяць. Середня доза для лікування гострих кровотеч була 33.0 МО/кг для пацієнтів, які отримували Нувік у профілактичних цілях. В іншому клінічному дослідженні 22 дорослі пацієнти отримували лікування при необхідності. Усього 986 випадків кровотеч зажадали лікування із середньою дозою 30.9 МО/кг. У цілому низькі кровотечі вимагають застосування кілька менших доз препарату, а тяжкі кровотечі вимагають введення препарату в дозах, до трьох разів перевищують середні дози препарату.
Фармакодинаміка у дітей:
Дані були отримані від 29 дітей, які раніше отримували лікування у віці від 2 до 5 років, 31 у віці від 6 до 12 років і одного старше 14 років. Середня доза профілактичних інфузій становила 37.8 МО/кг. Двадцять пацієнтів отримували середню дозу понад 45 МО/кг. Середнє споживання препарату Нувік з метою профілактики становило 521.9 МО/кг на місяць. Дослідження показали, що для лікування кровотеч у дітей середня доза препарату Нувік (43.9 МО/кг) вища, ніж у дорослих (33.0 МО/кг), а також що середня доза, необхідна для зупинки від середніх до сильних кровотеч, вища ніж для слабких кровотеч (78.2 МО/кг проти 41.7 МО/кг). Для дітей молодшого віку переважно потрібна велика середня доза (6-12 років: 43.9 МО/кг, 2-5 років: 52.6 МО/кг).
Фармакокінетика:
Таблиця 1. Фармакокінетика препарату Нувік (50 МО/кг) у дорослих віком від 18 до 65 років з тяжкою формою гемофілії А, які раніше отримували лікування (n=20)
| Фармакокінетичний параметр | Хромогенний аналіз | |
| Середнє ± СО | Медіана (інтервал) | |
| AUC (г×МО/мл) | 22.6 ± 8.0 | 22.3 (8.4-38.1) |
| Т1/2 (г) | 14.7 ± 10.4 | 12.5 (5.4-55.6) |
| IVR (%/МО/кг) | 2.5 ± 0.4 | 2.5 (1.7-3.2) |
| CL (мл/г/кг) | 3.0 ± 1.2 | 2.7 (1.5-6.4) |
Таблиця 2. Фармакокінетика препарату Нувік (50 МО/кг) у дітей віком від 6 до 12 років з тяжкою формою гемофілії А, які раніше отримували лікування (n=12)
| Фармакокінетичний параметр | Хромогенний аналіз | |
| Середнє ± СО | Медіана (інтервал) | |
| AUC (г×МО/мл) | 13.2 ± 3.4 | 12.8 (7.8-19.1) |
| Т1/2 (г) | 10.0 ± 1.9 | 9.9 (7.6-14.1) |
| IVR (%/МО/кг) | 1.9 ± 0.4 | 1.9 (1.2-2.6) |
| CL (мл/г/кг) | 4.3 ± 1.2 | 4.2 (2.8-6.9) |
Таблиця 3. Фармакокінетика препарату Нувік (50 МО/кг) у дітей віком від 2 до 5 років з тяжкою формою гемофілії А, які раніше отримували лікування (n=13)
| Фармакокінетичний параметр | Хромогенний аналіз | |
| Середнє ± СО | Медіана (інтервал) | |
| AUC (г×МО/мл) | 11.7 ± 5.3 | 10.5 (4.9-23.8) |
| Т1/2 (г) | 9.5 ± 3.3 | 8.2 (4.3-17.3) |
| IVR (%/МО/кг) | 1.9 ± 0.3 | 1.8 (1.5-2.4) |
| CL (мл/г/кг) | 5.4 ± 2.4 | 5.1 (2.3-10.9) |
AUC = площа під кривою (FVIII: C), Т1/2 = період напіввиведення, IVR = відновлення фактора in vivo, CL = кліренс, CO = стандартне відхилення.
Фармакокінетика у дітей:
Відповідно до літературних даних час відновлення і Т1/2 дещо менший у дітей, ніж у дорослих, у той же час кліренс препарату у дітей вищий, що може бути пов'язано з відомим фактом, що у дітей об'єм плазми на кілограм маси тіла вищий, ніж у дорослих.
Поділ на підгрупи по масі тіла:
Таблиця 4. Фармакокінетика препарату Нувік (50 МО/кг) залежно від маси тіла у дорослих віком від 18 до 65 років з тяжкою формою гемофілії А, які раніше отримували лікування (n=20)
| Фармакокінетичний параметр | Усі (n=20) | Нормальна маса тіла (n=14) | Перед ожиріння (n=4) | Ожиріння (n=2) |
| Хромогенний аналіз (середнє ± СО) | ||||
| AUC (г×МО/мл) | 22.6 ± 8.0 | 20.4 ± 6.9 | 24.9 ± 8.9 | 33.5 ± 6.5 |
| Т1/2 (г) | 14.7 ± 10.4 | 14.7 ± 12.1 | 13.4 ± 5.9 | 17.2 ± 4.8 |
| IVR (%/МО/кг) | 2.5 ± 0.4 | 2.4 ± 0.4 | 2.7 ± 0.4 | 2.8 ± 0.3 |
| CL (мл/г/кг) | 3.0 ± 1.2 | 3.2 ± 1.3 | 2.6 ± 1.0 | 1.8 ± 0.4 |
| Хромогенний аналіз Медіана (інтервал) | ||||
| AUC (г×МО/мл) | 22.3 (8.4-38.1) | 21.2 (8.4-32.6) | 23.3 (17.4-35.5) | 33.5 (28.9-38.1) |
| Т1/2 (г) | 12.5 (5.4-55.6) | 12.3 (5.4-55.6) | 11.2 (9.3-22.0) | 17.2 (13.8-20.6) |
| IVR (%/МО/кг) | 2.5 (1.7-3.2) | 2.4 (1.7-3.1) | 2.8 (2.3-3.2) | 2.8 (2.6-3.0) |
| CL (мл/г/кг) | 2.7 (1.5-6.4) | 2.8 (1.7-6.4) | 2.5 (1.6-3.7) | 1.8 (1.5-2.0) |
Нормальна маса тіла: ІМТ 18.5-25 кг/м2
Запобігання: ІМТ 25-30 кг/м2
Ожиріння: ІМТ >30 кг/м2
Режим дозування:
Лікування має проводитися лікарем, який має досвід лікування пацієнтів із гемофілією. Препарат вводять внутрішньовенно після розчинення в розчиннику (вода для ін'єкцій). Слід використовувати лише пристосування, що додаються, для розчинення і введення, т.к. внаслідок адсорбції фактора VIII на внутрішній поверхні будь-яких інших контейнерів та пристроїв для проведення ін'єкції лікування може бути неефективним.
Швидкість розчину не повинна перевищувати 4 мл/хв.
Доза та тривалість проведення замісної терапії залежать від ступеня дефіциту фактора VIII, локалізації та тяжкості кровотечі, а також від об'єктивного стану пацієнта.
Кількість одиниць фактора VIII у препараті виявляється у Міжнародних Одиницях (МО), встановлених чинним стандартом ВООЗ для препаратів фактора VIII. Активність фактора VIII у плазмі виражається у відсотках (щодо змісту фактора VIII у нормальній людській плазмі) або у МО (щодо Міжнародного Стандарту фактора VIII).
1 ME активності фактора VIII еквівалентна вмісту фактора VIII в 1 мл нормальної людської плазми.
Режим терапії "на вимогу":
Розрахунок необхідної дози ґрунтується на емпірично отриманих результатах, згідно з якими 1 МО фактора VIII/кг маси тіла підвищує рівень активності фактора VIII у плазмі приблизно на 2% від нормальної активності (або 2 МО/дл). Розрахунок необхідної дози проводять за такою формулою:
- Необхідна доза = маса тіла (кг) × бажане підвищення рівня фактора VIII (%) (МО/дл) × 0.5 (МО/кг на МО/дл)
- Очікуване підвищення рівня фактора VIII (% норми): 2 × кількість введеного фактора VIII (МО) / маса тіла (кг)
Дози та частота застосування препарату завжди повинні бути орієнтовані на досягнення клінічного ефекту у кожному індивідуальному випадку.
У разі подальших кровотеч рівень активності фактора VIII не повинен зменшуватися нижче за заданий рівень активності в плазмі (% від нормального вмісту) у відповідний період часу. Таблиця нижче може бути використана як орієнтир для вибору доз при різних кровотечах та хірургічних втручаннях.
Таблиця 5. Рекомендовані дози препарату Нувік при різних видах кровотеч та хірургічних втручаннях
| Тяжкість кровотечі/тип хірургічного втручання | Необхідний рівень фактора VIII (%) | Частота введення (годинник)/Тривалість лікування (дні) |
| Кровотеча | ||
| Ранні гемартрози, внутрішньом'язові кровотечі, кровотечі ротової порожнини. | 20-40 | Кожні 12-24 години не менше 1 доби, поки епізод кровотечі (визначається за наявністю болю) не вирішиться або до загоєння джерела кровотечі. |
| Більші гемартрози, внутрішньом'язові кровотечі або гематоми | 30-60 | Кожні 12-24 години протягом не менше 3-4 днів до зникнення болю та гострих функціональних порушень. |
| Погрозливі для життя кровотечі | 60-100 | Кожні 8-24 години до повного зникнення загрози кровотечі. |
| Хірургічні втручання | ||
| Малі втручання, включаючи видалення зубів | 30-60 | Кожні 24 години не менше 1 доби до досягнення загоєння. |
| Великі втручання | 80-100(до-і післяопераційний) | Кожні 8-24 год до адекватного загоєння джерела кровотечі, потім щонайменше 7 днів підтримки активності чинника VIII лише на рівні 30-60% |
Режим терапії "профілактика":
Для тривалої профілактики кровотеч у пацієнтів із тяжкою формою гемофілії А середня доза фактора VIII становить 20-40 МО/кг маси тіла з інтервалами у 2-3 дні.
У деяких випадках, особливо у молодших пацієнтів, може виникнути необхідність скорочення проміжку між введеннями або підвищення дози.
Під час курсу лікування рекомендується визначати рівень фактора VIII з метою корекції дози та частоти повторних введень. У разі великих хірургічних втручань необхідний ретельний моніторинг замісної терапії шляхом контролю згортання крові (активність фактора VIII у плазмі). Відповідь на лікування може бути різною у окремих пацієнтів, що свідчить про відмінності у періоді напіввиведення та відновлення.
Пацієнти, які раніше не отримували лікування:
Інформація про безпеку та ефективність препарату Нувік у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, на даний момент відсутня.
Застосування у дітей:
Застосування препарату у дітей відповідає такому у дорослих, проте для дітей можуть знадобитися більш короткі інтервали або більш високі дози.
Підготовка препарату до введення:
Ліофілізат розводять за допомогою розчинника, що додається (2.5 мл води для ін'єкцій) і пристосувань для розчинення і введення. Розчин після відновлення повинен бути безбарвним, прозорим або злегка опалесцирующим pH від 6.5 до 7.5.
Відновлений препарат використовують негайно.
Побічна дія:
Загальна характеристика профілю безпеки:
Гіперчутливість або алергічні реакції (які можуть включати ангіоневротичний набряк, печіння та свербіж у місці введення препарату, озноб, почервоніння обличчя, генералізовану кропив'янку, головний біль, локальну кропив'янку, гіпотензію, загальмованість, нудоту, неспокій, тахікардію, почуття сте вухах, блювання, свистяче дихання) при застосуванні препаратів фактора VIII спостерігалися рідко, але в деяких випадках прогресували з розвитком тяжкої анафілаксії (включаючи шок).
У ході клінічних досліджень застосування препарату Нувік у дітей, що отримували попереднє лікування (від 2 до 11 років, n=58), підлітків (від 12 до 17 років, n=3) і дорослих пацієнтів (n=74) з тяжкою формою гемофілії А в загальної складності було зареєстровано 8 небажаних реакцій (НЛР) (6 у дорослих та 2 у дітей) у 5 пацієнтів (3 дорослих та 2 дитини). У підлітків НЛР немає. Загальна кількість пацієнтів у дослідженнях становила 135.
Таблиця 6. Відомості про частоту небажаних реакцій у клінічних дослідженнях у пацієнтів з тяжкою формою гемофілії А, які отримували попереднє лікування
| Небажані реакції | Частота* у дітей віком від 2 до 11 років (n=58) | Частота* у пацієнтів віком від 18 років (n=74) |
| З боку нервової системи | ||
| Парестезія | - | 1.35% |
| Головний біль | 1.72% | - |
| З боку органу слуху та рівноваги | ||
| Системне запаморочення (вертиго) | - | 1.35% |
| З боку травної системи | ||
| Сухість в роті | - | 1.35% |
| З боку кістково-м'язової системи | ||
| Біль у спині | 1.72% | - |
| Місцеві реакції | ||
| Запалення у місці введення препарату | - | 1.35% |
| Біль у місці введення препарату | - | 1.35% |
| З боку лабораторних показників | ||
| Позитивний результат визначення не-нейтралізуючих антитіл до фактора VIII | - | 1.35% |
* Усі перелічені небажані реакції виникали одноразово.
Опис окремих небажаних реакцій:
Не-нейтралізуючі антитіла до фактора VIII визначалися в одного дорослого пацієнта. Тест виконувався у центральній лабораторії при восьми розведеннях. Результат був позитивним тільки за коефіцієнта розведення 1, при цьому титр антитіл був дуже низьким. Інгібуюча активність за даними модифікованого тесту Бетезда не визначалася. Клінічна ефективність та відновлення активності препарату Нувік in vivo у даного пацієнта не змінювалися.
Застосування у дітей:
Передбачається, що частота, тип та ступінь тяжкості небажаних реакцій у дітей подібні до даних показників у дорослих.
Протипоказання до застосування:
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з компонентів препарату.
Застосування при вагітності та годуванні груддю:
Оскільки гемофілія А рідко спостерігається у жінок, досвід лікування фактором VIII під час вагітності та годування груддю відсутній. Тому Нувік слід застосовувати при вагітності та в період грудного вигодовування лише за наявності абсолютних показань.
Застосування у дітей:
Нувік може застосовуватись у всіх вікових груп пацієнтів.
Застосування у пацієнтів похилого віку:
Нувік може застосовуватись у всіх вікових груп пацієнтів.
Особливі вказівки:
Гіперчутливість:
Як і при застосуванні будь-якого білкового препарату для внутрішньовенного введення, можливий розвиток алергічних реакцій гіперчутливості. Нувік містить сліди людських білків господаря, відмінних фактора VIII. При появі симптомів реакції гіперчутливості пацієнту слід негайно припинити застосування препарату та звернутися до лікаря. Пацієнти повинні бути поінформовані про ранні ознаки реакцій гіперчутливості, включаючи алергічну висипку, генералізовану кропив'янку, відчуття сором'язливості в грудях, свистяче дихання, гіпотензію та анафілаксію.
У разі розвитку шоку слід проводити стандартне лікування.
Інгібітори:
Формування нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) фактора VIII є відомим ускладненням, що виникає при лікуванні осіб із гемофілією А. Ці інгібітори зазвичай являють собою імуноглобуліни IgG, дія яких спрямована проти прокоагуляційної активності фактора VIII, і які кількісно визначаються в одиницях Бетезда (БО) на 1 мл плазми, з використанням модифікаційного аналізу. Ризик утворення інгібіторів корелює з тяжкістю захворювання, а також залежить від впливу фактора VIII, причому він найвищий протягом перших 50 днів впливу, але триває протягом усього життя, хоча ризик є рідкісним.
Випадки повторного утворення інгібіторів (низький титр) спостерігалися при переході з одного препарату рекомбінантного фактора VIII на інший у пацієнтів, які раніше отримували лікування препаратом протягом більше 100 днів та у яких в анамнезі наявне утворення інгібіторів. У зв’язку з цим рекомендується ретельний моніторинг усіх пацієнтів щодо утворення інгібіторів після будь-якої зміни лікарського засобу.
Клінічна значимість утворення інгібіторів залежатиме від титру інгібітора: інгібітори з низьким титром, які тимчасово присутні або постійно зберігають низький титр, являють собою менший ризик недостатньої клінічної відповіді, ніж інгібітори з високим титром.
Необхідний ретельний моніторинг усіх пацієнтів, які отримують лікування рекомбінантними факторами згортання крові VIII, щодо утворення інгібіторів шляхом належного клінічного спостереження та лабораторних аналізів. Якщо очікувані рівні активності фактора VIII у плазмі крові не досягаються або якщо кровотеча не припиняється при застосуванні відповідної дози препарату, слід провести аналізи для визначення наявності інгібіторів фактора VIII. Для пацієнтів з високими титрами інгібіторів терапія фактором VIII може бути неефективною, тому потрібно розглянути інші терапевтичні варіанти, такі як індукція імунної толерантності (ITI). Лікування таких пацієнтів повинні проводити лікарі з досвідом лікування гемофілії та випадків утворення інгібіторів фактора VIII.
Ускладнення, пов'язані із застосуванням катетера:
При необхідності застосування пристрою для центрального венозного доступу слід враховувати ризик ускладнень, пов'язаних із застосуванням, у т.ч. місцеві інфекції, бактеріємію та тромбоз у місці введення катетера.
При кожному введенні препарату Нувік пацієнту рекомендується реєструвати назву препарату та номер серії для того, щоб можна було простежити зв'язок стану пацієнта із введенням препарату конкретної серії.
Застосування у дітей:
Наведені вище вказівки однаковою мірою відносяться як до дорослих, так і до дітей.
Обмеження, пов'язані з допоміжними речовинами:
В одному флаконі препарату міститься <1 ммоль (23 мг) натрію. Однак залежно від маси тіла та показань пацієнт може застосовувати більше одного флакону препарату. Це слід враховувати пацієнтам, які дотримуються дієти з обмеженням вмісту натрію.
Вплив на здатність до керування транспортом та роботу з технікою:
Нувік не впливає на здатність до керування автотранспортом та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.
Передозування:
Про випадки передозування не повідомлялося.
Лікарська взаємодія:
Дослідження взаємодій препарату Нувік з іншими лікарськими засобами не проводили.
Зважаючи на відсутність досліджень сумісності, цей препарат не слід змішувати з іншими препаратами.
Умови зберігання препарату Нувік:
Препарат слід зберігати у недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі від 2° до 8°С; не заморожувати.
Термін придатності препарату Нувік:
Термін придатності – 2 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності.
