Протоколи лікування - Надання медичної допомоги дітям із хворобою Віллебранда

ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства 
охорони здоров’я України    
від ______ 2010 р. №____

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

             надання медичної допомоги дітям з хворобою Віллебранда

ПАСПОРТНА ЧАСТИНА
А.1.1. Діагноз: Хвороба Віллібранда
А.1.2. Шифр згідно  МКХ-10: D68.0 
А.1.3. Потенційні користувачі: лікарі-гематологи, лікарі-гематологи дитячі
А.1.4. Мета протоколу стандартизувати профілактику, діагностику та лікування хвороби Віллебранда у дітей.
А.1.5. Дата складання – серпень – грудень 2010 р.
А.1.6. Розробники:

• Донська С.Б.  - Головний  позаштатний  спеціаліст МОЗ зі спеціальності «Дитяча гематологія», к.м.н., завідувачка Центру ДОГіТКМ НДСЛ «ОХМАДИТ» МОЗ, голова

• Дубей Л.Я. - Завідувач відділенням дитячої гематології ДУ «Інститут патології крові та трансфузіології» АМН України (за згодою), д.м.н.

• Дмитрієва М.Б. - Доцент кафедри дитячої анестезіології національної медичної академії післядипломної освіти, к.м.н.

• Дубініна Т.Ю.  - Головний спеціаліст відділу організації медичної допомоги дітям Департаменту материнства, дитинства та санаторного забезпечення МОЗ України

• Красівська В.В. - Науковий співробітник   лабораторії  імуноцитології та генетики пухлин крові.ДУ «Інститут патології крові та трансфузіології» АМН України, к.б.н. (за згодою)

• Кубаля Н.О. - Завідувач відділення відділенням гематології Центру ДОГіТКМ НДСЛ «ОХМАДИТ» МОЗ

• Мешкова О.М. - Заступник Генерального директора Національної дитячої спеціалізованої лікарні «ОХМАТДИТ» МОЗ України

Структура протоколу

1. Введення.

Ступені доказовості.

2. Визначення.

3. Клінічний ознаки хвороби.

4. Діагностична програма.

5. Організація надання медичної допомоги дітям з хворобою Віллебранда.

5.1. Амбулаторно-поліклінічна допомога.

5.2. Стаціонарне лікування.

5.3. Невідкладна госпіталізація.

5.4. Гемостатична терапія.

5.5. Профілактичне лікування.

5.6. Реабілітація та санаторно-курортне лікування.   

6. Використані джерела.

1. Введення.

Цей протокол базується на рекомендаціях Всесвітньої федерації гемофілії стосовно діагностики і лікування хвороби Віллебранда у дітей відповідно до сучасної клінічної практики, прийнятій у Європі (Federici A.B., Hemophilia, 2004; Tosseto A., Rodeghiero H., Castaman G.et al., Jorn. of tromb. and haemost., 2006; Hayes T., Brandt J., Chandler W. et al., 2006; William L.; Antonovic J., Blomback M., 2010).

Вказана клінічна практика базується на сучасному стані розвитку наукових і технологічних аспектів діагностики і лікування хвороби Віллебранда у дітей, а також визначення показів і протипоказів до проведення профілактичного лікування хвороби на основі доказової медицини (І-ІІІ рівень доказовості).

Обмеження для проведення профілактики тяжкої форми хвороби Віллебранда (3 тип) у дітей, що спостерігалися раніше, є переглянутими внаслідок впровадження сучасних режимів лікування.

І ступінь: очевидність за результатами хоча б одного якісно виконаного рандомізованого терапевтичного дослідження;

ІІ ступінь: очевидність за результатами хоча б одного добре організованого терапевтичного дослідження без рандомізації; аналітичне дослідження когорти або контрольованих випадків (бажано з більш ніж одного центру); дослідження серій, що повторювалися у часі або демонстративні результати від неконтрольованих клінічних експериментів;

ІІІ ступінь: очевидність з точки зору авторитетних спеціалістів, яка базується на клінічному досвіді, описових дослідженнях або повідомленнях комітетів експертів.

2. Визначення.

Хвороба фон Віллебранда – захворювання, зумовлене порушенням синтезу або якісними аномаліями автосомних компонентів фактора VIII — фактора Віллебранда (FVIII:VWF) і зв’язаного з ним антигена (VWF:Ag). Хвороба успадковується за автосомно-домінантним типом, є варіанти захворювання, що успадковуються за автосомно-рецесивним типом. Хворіють як дівчатка, так і хлопчики.

Захворювання не є однорідним геморагічним діатезом, є декілька варіантів цієї хвороби (класифікація):

Тип 1 – помірний кількісний дефіцит фактора Віллебранда

Тип 2 – якісний дефект фактора Віллебранда

2А – надмірний протеоліз, дефект звільнення 

2В – збільшена спорідненість фактора Віллебранда до GP Ib

2M – знижена спорідненість фактора Віллебранда до GP Ib2N – знижена спорідненість мультимерів фактора Віллебранда до фактора VIII

Тип 3 – тяжкий кількісний дефіцит фактора Віллебранда 

Диференціальна діагностика окремих типів захворювання має значення для вибору лікувальної тактики.

3. Клінічні ознаки хвороби.

Для хвороби Віллебранда характерний мікроциркуляторно-гематомний тип кровоточивості. Залежно від варіанту захворювання у деяких дітей може переважати мікроциркуляторний або гематомний характер геморагічних проявів. Враховуючи автосомно-домінантний тип успадкування, генетичний ризик для потомства становить 50% незалежно від статі плоду.

При легкому перебігу хвороби у дітей з 1 типом хвороби Віллебранда (70% хворих), перебіг захворювання  проявляється підвищеною схильністю до утворення синців, кровотечами з носа, у дівчаток підліткового віку – рясними та тривалими менструаціями. Може спостерігатися надмірна кровотеча після екстракції зуба, після операційного втручання та пологів (малолітні вагітні).

Тяжкі форми захворювання, зокрема 3 тип, проявляються уже в перші роки життя. Характерними є кровотечі зі слизових оболонок, а у дівчатко-підлітків – рясні, тривалі менструації. Шкірні геморагії частіше проявляються невеликими синцями. Рідко захворювання ускладнюється шлунково-кишечною кровотечею, гематурією. Одним із характерних проявів захворювання є кровотечі з ран після навіть незначних травм, операційного втручання та пологів (малолітні вагітні ).

Крововиливи у суглоби спостерігаються рідко, лише при значному зниженні активності фактора VIII:C (типи 2N, 3). У таких дітей переважає гематомний тип кровоточивості. На відміну від гемофілії при хворобі Віллебранда подальшого прогресування патологічного процесу і розвитку деформуючого остеоартрозу, як правило, не спостерігається. 

Крововилив у ЦНС при хворобі Віллебранда переважно пов’язаний з травмою. В окремих випадках у підлітків причиною крововиливу може бути різкий підйом артеріального тиску на фоні вегето-судинної дистонії за гіпертонічним типом або прийом лікарських засобів, які порушують функцію тромбоцитів (ацетилсаліцилова кислота, бутадіон тощо). Дуже рідко спостерігаються крововиливи у головний мозок у дітей при народженні.

4. Діагностична програма.

Збір анамнезу і скарг:

• наявність підвищеної схильності до кровотеч у родичів;
• ускладнений акушерський-гінекологічний анамнез (наявність геморагічного синдрому під час пологів і у ранньому післяпологовому періоді, аномальні маткові кровотечі, апоплексія яєчників);
• наявність кровотечі під час або після операційних втручань (наприклад, при видаленні зубів);
• лікування проявів кровотечі препаратами плазми, які містять фактор VIII і фактор Віллебранда (якщо так, її дозування, ефективність, чи були алергічні реакції).

Огляд шкірних покривів та видимих слизових оболонок (звертають увагу на наявність гематом, гемартрозів).
Пальпацію виконують при гемартрозах та гематомах. Оцінюють поверхню, щільність, наявність/відсутність болючості, ущільнення або м’язевого напруження, місцевої гіпертермії. При гематомах оцінюють розмір, консистенцію, наявність ознак стискання оточуючих органів і тканин.

• Консультацію лікаря-отоларинголога здійснюють у випадку носової кровотечі.
• Консультацію лікаря-гінеколога здійснють у випадку аномальних маткових кровотечах.
• Для визначення розмірів і локалізації патологічного процесу проводять сонографічне дослідження внутрішніх органів, органів малого тазу, суглобів, а також м’яких тканин.
• Лабораторні дослідження (William L., Nichols Jr., 2007; Antonovic J., Blomback M., 2010.):

Поглиблені тести для уточнення типу хвороби Віллебранда (проводяться в наукових центрах або профільних закладах та закладах):

• Визначення співвідношення ристоцетин-кофакторної активності vWF до антигену vWF;
• Аналіз мультимера vWF Віллебранда;
• Визначення здатності vWF зв'язуватися з колагеном;
• Визначення здатності vWF зв'язуватися з FVIII;
• Молекулярно-біологічне дослідження гена vWF.

Ініціальні тести при підозрі на розлади у системі зсідання крові:

• розширений аналіз крові з визначенням кількості тромбоцитів;
• час кровотечі;
• активований парціальний тромбопластиновий час;
• протромбіновий час;
• фібриноген (або тромбіновий час).

ініціальні скринінгові тести для встановлення діагнозу хвороби Віллебранда:

• визначення антигену vWF;
• визначення рістоцетин-кофакторної активності vWF;
• дослідження функції тромбоцитів, індукованої рістоцетином;
• дослідження функції тромбоцитів, індукованої низькою концентрацією рістоцетину;
• визначення рівня FVIII;
• визначення інгібіторних антитіл до FVIII та до vWF;

поглиблені тести для уточнення типу хвороби Віллебранда (проводяться у наукових центрах або профільних установах та закладах):

• визначення   співвідношення   рістоцетин-кофакторної   активності vWF до антигену vWF;
• аналіз мультимерів vWF Віллебранда;
• визначення  здатності vWF зв’язуватись з колагеном;
• визначення здатності vWF зв’язуватись з FVIII;
• молекулярно-біологічне  дослідження гену vWF. 

5. Організація надання медичної допомоги дітям, хворих на гемофілію.

5.1. Амбулаторно-поліклінічна допомога.

Амбулаторно-поліклінічна допомога включає виявлення, діагностику, лікування і подальше диспансерне спостереження пацієнтів. Внутрішньовенне введення факторів згортання крові VIII, які містять фактор Віллебранда здійснюється в амбулаторно-поліклінічних закладах медичними працівниками, спеціалістами швидкої допомоги, а у домашніх умовах батьками (опікунами), іншими особами після їх навчання, а також самими пацієнтами, які досягли повноліття.

5.2. Стаціонарне лікування.

Стаціонарне лікування дітей з хворобою Віллебранда здійснюється у відділеннях загальнопедіатричного профілю, дитячої гематології, дитячої хірургії, спеціалізованих ортопедичних відділеннях гематологічних центрів і багатопрофільних лікарень залежно від виду клінічних проявів хвороби.

5.3. Невідкладна госпіталізація.

Невідкладна госпіталізація дітей з хворобою Віллебранда, в яких виникли крововиливами у життєво важливі органи (травми голови, крововиливи у головний і спинний мозок, травми у ділянці спини, шиї, шлунково-кишечні кровотечі, внутрішньочеревні гематоми, гінекологічна патологія: апоплексія ячників, масивна меноррагія, позаматкова вагітність; при гострій хірургічній патології: гострий апендицит, перфоративна виразка, перитоніт, розрив селезінки та ін.; оторінолярингологічній патології: профузні кровотечі з носа, крововиливи у ділянці гортані) здійснюється у профільні відділення лікувальних закладів, які мають можливість консультації гематолога, проведення замісної терапії і необхідних обстежень.

5.4. Гемостатична терапія.

Контроль кровотеч у дітей з хворобою Віллебранда здійснюється за трьома основними стратегічними напрямками. Перший – полягає у підвищенні концентрації фактора Віллебранда шляхом ендогенного вивільнення його із депо через стимуляцію ендотеліальних клітин DDAVP (1-дезаміно-8-D-аргінін вазопресин). Другий – заміщення фактора Віллебранда, застосовуючи людські, вірус-інактивовані плазмові концентрати. Третій напрямок передбачає застосування таких середників, які сприяють гемостазу і водночас не впливають на концентрацію фактора Віллебранда у плазмі крові. Необхідно зазначити, що три терапевтичних позиції не є взаємовиключними, хворий може отримувати будь-який один із трьох класів середників одномоментно. 

Підвищення концентрації фактора Віллебранда у плазмі крові шляхом ендогенного вивільнення його із депо.
DDAVP застосовують переважно при легких формах захворювання, зокрема у дітей з 1 та 2N типом захворювання, а також у деяких дітей з 2А та 2М типом хвороби. Препарат неефективний у хворих з 3 типом і протипоказаний з 2В типом хвороби (зумовлює зниження кількості тромбоцитів). DDAVP можна вводити внутрішньовенно, підшкірно та інтраназально. Внутрішньовенно DDAVP вводять у дозі 0,3 µг/кг маси тіла у   50 мл фізіологічного розчину протягом однієї хвилини кожні 12 або 24 год. Таку ж дозу можна вводити підшкірно. Інтраназально DDAVP застосовують з розрахунку 300 µг/кг. Необхідно врахувати, що діти віком до 2 років мало чутливі до DDAVP, ніж старші діти. Моніторинг застосування DDAVP у дітей з хворобою Віллебранда полягає у визначенні активності VWF:RCo і FVIII перед початком лікування, через 2-4 год. після DDAVP-терапії, що дає змогу оцінити їх період напіврозпаду і відповідь хворого на лікування.

Замісна терапія, спрямована на підвищення концентрації фактора  Віллебранда у плазмі крові.

Субституційну терапію проводять у випадку кровотечі, при підготовці до операційного лікування, в післяопераційному періоді та під час пологів. Основним принципом лікування дітей з хворобою Віллебранда є проведення своєчасної адекватної замісної гемостатичної терапії плазмовими концентратами фактора VIII з вмістом фактора Віллебранда (FVIII/VWF концентрати). Необхідно також пам’ятати, що окремі FVIII/VWF концентрати мають різне співвідношення між фактором VIII і фактором Віллебранда. На сьогоднішній день створені сучасні препарати, зареєстровані на території України, які містять високу концентрацію як FVIII, так і VWF (фактор коагуляції людини VIII та фактор Віллебранда людини), де співвідношення між FVIII/VWF становить приблизно 1:1, і є пріоритетними у застосуванні у хворих з хворобою Віллебранда. При відсутності таких препаратів, можна застосовувати й інші плазмові концентрати фактора VIII з меншим вмістом фактора Віллебранда, або свіжозаморожену плазму людини та кріопреципітат.

Слід пам’ятати, що рекомбінантні препарати фактора VIII не містять фактора Віллебранда, тому при цій хворобі неефективні.    

Формула розрахунку разової дози препарату при хворобі Віллебранда:

Х = М × (L – P) × 0,5 

Примітка: Х – необхідна доза фактора фон Віллебранда для одноразового введення (МО);

М – маса тіла хворого (кг);

L – відсоток бажаного рівня фактора ФРН Віллебранда у плазмі крові хворого;

Р – вихідний рівень фактора фон Віллебранда до введення препарату (МО). 

6. Використані джерела.

1. Federici A.B., Hemophilia, 2004, 10: 169-176.

2. Tosseto A., Rodeghiero H., Castaman G.et al., Jorn. of tromb. and haemost., 2006, 4: 776-773.

3. Hayes T., Brandt J., Chandler W. et al. Semin. Tromb. Haemost., 2006, 32: 499-504.

4. William L., Nichols Jr. The diagnostic, evaluation and management of von Willebrand disease, Full report of National heart, lung and Blood institute, USA, 2007, p. 112.

5. Antonovic J., Blomback M. Essential guide to blood coagulation, 2010, p.176.

5.5. Профілактичне лікування.

У дитинстві – забезпечення умов, які б зводили до мінімуму можливість травми, у дітей з З типом хвороби показане профілактичне введення FVIII/VWF концентрату з розрахунку 20-40 МО/кг тричі на тиждень (за схемою високодозового протоколу профілактичного лікування гемофілії А). Необхідно правильно націлювати підлітка у виборі професії, не пов’язаної з фізичним навантаженням. Не призначати препарати антиагрегаційної дії, а також обмежити внутрішньом’язеві ін’єкції.

5.6. Реабілітація та санаторно-курортне лікування.

Реабілітація та санаторно-курортне лікування ускладнень хвороби Віллебранда дозволяє значно призупинити, а, іноді, і попередити процес інвалідизації пацієнтів. Конкретні його види повинні призначатися гематологом разом із фізіотерапевтом. В окремих випадках фізіотерапевтичні процедури проводяться під прикриттям гемостатичних препаратів. Для зміцнення м’язової системи показані лікувальна фізкультура, масаж, плавання.

6. Використані джерела.
1. Federici A.B., Hemophilia, 2004; 10: 169-176.

2. Tosseto A., Rodeghiero H., Castaman G.et al., Jorn. of tromb. and haemost., 2006, 4: 776-773.

3. Hayes T., Brandt J., Chandler W. et al. Semin. Tromb. Haemost., 2006, 32: 499-504.

4. William L., Nichols Jr. The diagnostic, evaluation and management of von Willebrand disease, Full report of National heart, lung and Blood institute, USA, 2007, p. 112.

5. Antonovic J., Blomback M. Essential guide to blood coagulation, 2010, p.176.