Rebinyn (Ребінін) - Фaктop згopтaння кpoвi IX

Назва препарату:

Rebinyn

Міжнародне непатентоване найменування:

Nonacog beta pegol

Виробник:

Novo Nordisk

Тип препарату:

FIX із сайт-специфічним пегілюваням 40 кілодальтон (кДа)

Форма випуску:

Rebinyn - це стерильний, апірогенний ліофілізований порошок від білого до майже білого кольору для розчинення гістидиномрозчинник для внутрішньовенної інфузії. Після розчинення розчин виглядає як прозора безбарвна рідина без видимих ознакчастинок.

Rebinyn випускається у вигляді ліофілізованого порошку для приготування розчину для внутрішньовенних ін’єкцій у одноразових флаконах по 500 МО, 1000 МО, 2000 МО

Після розчинення 4 мл розчинника гістидину, розчин містить приблизно 125, 250 або 500 МО намл Rebinyn відповідно.

Допоміжні речовини на мл: натрію хлорид 2,34 мг; гістидину 3,10 мг; сахароза 10 мг;маніт 25 мг; полісорбат 80 0,05 мг.

Rebinyn не містить консервантів

Механізм дії:

Пацієнти з гемофілією B мають дефіцит фактора IX коагуляції, який необхідний для ефективного гемостазу. Лікування сREBINYN тимчасово замінює відсутній фактор згортання крові IX.

Rebinyn - це очищений рекомбінантний людський фактор IX (rFIX) з поліетиленгліколем (PEG) 40 кілодальтон (кДа)кон'югований з білком. Група PEG вагою 40 кДа вибірково приєднується до специфічних -N-зв'язаних гліканів під час активації rFIXпептид, з mono-PEGylated rFIX як переважною формою Rebinyn. Білок rFIX у Rebinyn складається з aгамма-карбоксильований (Gla) домен, два EGF-подібних (епідермальний фактор росту) домени, пептид активації (який розщеплюєтьсявимикається після активації) і домен протеази. Після активації отриманий rFIX має структурні та функціональні властивостіподібні до ендогенно активованого фактора IX. Первинна амінокислотна послідовості у Rebinyn ідентична Thr148алельна форма фактора IX, отриманого з плазми крові людини, і складається з 415 амінокислот. Середня молекулярна маса Rebinyn становить приблизно 98 кДа, а молекулярна маса лише білкової частини становить 56 кДа. Номінальний питомийактивність Rebinyn становить 152 МО/мг білка.

Показання для застосування:

REBINYN, Коагуляційний Фактор IX (рекомбінантний), GlycoPEGilated, є рекомбінантним ДНК-фактором коагуляції IXконцентрат показаний для застосування дорослим і дітям з гемофілією В при:

• Лікування за потребою та контроль епізодів кровотечі
• Післяопераційне лікування кровотечі

Обмеження щодо використання:

• Rebinyn не показаний для планової профілактики влікування хворих на гемофілію В.
• Rebinyn не показаний для індукція імунної толерантності у пацієнтів з гемофілією B.

Спосіб застосування та дози:

• Тільки для внутрішньовенної інфузії після розчинення.
• Доза та тривалість лікування залежать від локалізації та силі кровотечі та клінічного стану пацієнта.
• Якщо проводиться моніторинг активності фактора IX, використовуйте хромогенний аналіз або обраний одноетапний перевірений аналіз згортання кровідля використання з Rebinyn.
  
• На кожній картонній упаковці та етикетці флакону Rebinyn зазначено фактична кількість фактора IX в міжнародних одиницях (МО).

Таблиця 1: Дозування для лікування за потребою та контролю епізодів кровотечі

Таблиця 2: Дозування для операційного і післяопераційного лікування

Протипоказання:

Реакції гіперчутливості:

При застосуванні Rebinyn можливі реакції гіперчутливості алергічного типу, включаючи анафілаксію. Продукт може містити слідибілків хом'яків, які у деяких пацієнтів можуть викликати алергічні реакції. Ранні ознаки алергічних реакцій, які можуть прогресуватидо анафілаксії, може включати ангіоневротичний набряк, стиснення в грудях, утруднене дихання, хрипи, кропив’янку та свербіж. Спостерігайтеу пацієнтів щодо ознак і симптомів гострих реакцій гіперчутливості, особливо на ранніх стадіях впливупродукт.

Припиніть застосування REBINYN у разі виникнення реакцій алергічного або анафілактичного типу та розпочніть відповідне лікування.

Інгібітори:

Під час замісної терапії фактором IX може відбуватися утворення інгібіторів (нейтралізуючих антитіл) до фактора IX. Спостерігати за всіма пацієнтами, використовуючи клінічні спостереження та лабораторні тести на розвитокінгібітори.Повідомлялося про зв’язок між розвитком інгібіторів фактора IX та алергічними реакціями. Пацієнти з інгібіторами до фактора IX можуть мати підвищений ризикважких алергічних реакцій з подальшим впливом фактора IX.

Тромботичні явища:

Застосування продуктів, що містять фактор IX, було пов’язане з тромботичними ускладненнями. Через потенційний ризиктромботичних ускладнень, треба спостерігати за пацієнтами на ранні ознаки тромботичної та споживчої коагулопатії під час введенняRebinyn пацієнтам із захворюваннями печінки, після операції, новонародженим немовлятам або пацієнтам із ризиком тромбозу абодисеміноване внутрішньосудинне згортання (ДВЗ). У кожній із цих ситуацій користь від лікування препаратом Rebinyn повинна бутизважена з ризиками цих ускладнень.

Нефротичний синдром:

Повідомлялося про нефротичний синдром після терапії індукції імунної толерантності продуктами фактора IX при гемофіліїB пацієнти з інгібіторами фактора IX, часто з алергічними реакціями на фактор IX в анамнезі. Безпека та ефективність застосування Rebinyn для індукції імунної толерантності не встановлено.

Моніторинг лабораторних тестів:

Якщо проводиться моніторинг активності фактора IX, використовуйте хромогенний аналіз або обраний одноетапний аналіз згортання крові, підтверджений длявикористовувати з Rebinyn.

На результати одноетапного аналізу згортання може суттєво вплинути тип активованого часткового тромбопластинового часу (aPTT)

Використання реагенту, що може призвести до завищеної або заниженої оцінки активності фактора IX. Уникайте використання реагентів на основі кремнезему, деякі можуть переоцінити активність Rebinyn. Якщо підтверждений одноетапний аналіз згортання крові або хромогенний аналіз недоступнийлокально, тоді рекомендується використання референс-лабораторії.

Попередження та застереження:

• Можуть виникнути реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію. Привиникненні реакцій гіперчутливості треба припиніть використання Rebinyn та призначитивідповідне лікування.
• Може відбуватися розвиток нейтралізуючих антитіл (інгібіторів). Треба виконуватианаліз, який вимірює концентрацію інгібітора до фактора IX у разі кровотечіяка не контролюється рекомендованою дозою REBINYN або якщоочікуваний рівень активності фактора IX у плазмі крові не досягаються.
• Використання продуктів, що містять фактор IX, було пов'язане зрозвиток тромботичних ускладнень.
• Результати аналізу активності фактора IX можуть відрізнятися залежно від типу активованоговикористаний реагент часткового тромбопластинового часу.

Побічні реакції:

Досвід клінічних випробувань:

Оскільки клінічні випробування проводяться в дуже різних умовах, частота побічних реакцій спостерігалася під час клінічних випробуваньпрепарата не можна безпосередньо порівнюватися з показниками в клінічних випробуваннях іншого препарату та можуть не відображати показники, що спостерігаються в клінічних дослідженнях.

Під час програми клінічної розробки 115 пацієнтів чоловічої статі, які раніше отримували лікування, отримали принаймні одну дозу Rebinyn. Пацієнт, який раніше отримував лікування, визначався як суб’єкт з історією впливу щонайменше 150 днівіншими продуктами фактора IX (підлітки/дорослі суб’єкти) або 50 днів впливу інших продуктів фактора IX (діти) тавідсутність інгібіторів в анамнезі. Загальна дія Rebinyn склала 8801 днів впливу, що відповідає 170 паціенто-рокам лікування пацієнтів. Всього 40 хворих(35%) лікувались більше 2 років

Таблиця 3: Резюме побічних реакцій у пацієнтів, які раніше отримували лікування

Імуногенність:

Суб’єкти контролювалися на інгібіторні антитіла до фактора IX перед дозуванням щомісяця, протягом перших трьох місяців,кожні два місяці до одного року, кожні три місяці протягом додаткового року, а потім кожні 6 місяців до закінчення випробувань.

У ході клінічних випробувань пацієнтів, які раніше отримували лікування, інгібіторів не було.

У триваючому дослідженні за участю пацієнтів, які раніше не отримували лікування, анафілаксія виникла з розвитком інгібітора фактора IX після лікування препаратом Rebinyn.

Розвиток інгібіторів і анафілактичні реакції частіше виникають під часранних фаз замісної терапії фактором IX.

Виявлення утворення антитіл сильно залежить від чутливості та специфічності аналізу. Крім того,спостережувана частота виявлення антитіл (включаючи нейтралізуючі антитіла) в аналізі може залежати від кількох факторів,включаючи методологію аналізу, обробку зразків, час збору зразків, супутні ліки та основнізахворювання.

Неврологічні аспекти:

Тварини, яким вводили повторні дози Rebinyn, показали накопичення PEG у судинному сплетінні. Потенційні клінічні наслідки цих накопичень у тварин невідомі. Лікарюслід враховувати, чи може пацієнт бути вразливим, наприклад, немовлята та діти, у яких розвивається мозок, і пацієнтівякі мають когнітивні порушення. Рекомендується на розсуд лікаря щодо нейрокогнітивних оцінок, беручи до увагитакі фактори, як тривалість застосування, кумулятивної дози, вік пацієнта та супутні захворювання, які ймовірнозбільшать ризики для пацієнтів. 

Вагітність:

Немає даних щодо застосування Rebinyn вагітним жінкам, щоб визначити, чи існує ризик, пов’язаний із застосуванням препарату. Дослідження репродукції у тварин не проводилися з Rebinyn. Невідомо, чи може Rebinyn завдати шкоди плоду, при використанні вагітною жінкою або може вплинути на фертильність. Вагітній жінці Rebinyn слід призначати лише зваживши усі ризики для плоду.

У загальній популяції США оцінений фоновий ризик серйозних вроджених дефектів і викидня в клінічних даних становить 2-4% і 15-20% відповідно.

Лактація:

Немає інформації щодо наявності Rebinyn в жіночому молоці, впливу на немовля, яке перебуває на грудному вигодовуванні, тавплив на виробництво молока. Поряд з цим слід враховувати переваги грудного вигодовування для розвитку та здоров’яклінічна потреба матері в Rebinyn та будь-який потенційний несприятливий вплив на грудне вигодовування від Rebinyn або відосновного захворювання матері.

Літній вік:

Клінічні дослідження Rebinyn не включали достатньої кількості пацієнтів віком 65 років і старше, щоб визначити, чивони реагують інакше, ніж молодші суб'єкти.Тварини, яким вводили повторні дози Rebinyn, показали накопичення PEG у судинному сплетінні.

Опис:

Rebinyn виробляється за допомогою технології рекомбінантної ДНК у клітинах яєчників китайського хом’яка (CHO). Без додавання людського аботваринного походження використовуються в культурі клітин, очищенні, кон'югації або формулюванні Rebinyn. Білок rFIX очищенийсерією хроматографічних етапів, включаючи етап афінної хроматографії з використанням моноклонального антитіла (виробленого вКлітини CHO), щоб селективно виділити rFIX із середовища клітинної культури. Виробничий процес включає два виділених вірусустадії очищення, а саме стадію обробки детергентом для інактивації та стадію фільтрації 20 нм для видалення вірусів. Кон'югація  PEG-групи здійснюється за допомогою ферментативної реакції під час процесу очищення з наступним остаточним очищеннямRebinyn./мг білка.

Фармакодинаміка:

Застосування Rebinyn підвищує рівень фактора IX у плазмі крові та може тимчасово виправити дефект коагуляції вхворих на гемофілію B, що відображається у зниженні aPTT.

Фармакокінетика:

Фармакокінетичні (ФК) параметри Rebinyn були оцінені у суб’єктів, які раніше отримували лікування, включаючи підгрупу суб’єктіву дослідженні дорослих/підлітків та всіх суб’єктів основної фази педіатричного дослідження. PK зразкибули зібрані до введення дози та в кілька моментів часу до 168 годин після введення дози. Аналіз зразків плазми бувпроведений за допомогою одноетапного аналізу згортання крові.Фармакокінетичні параметри стабільного стану для підлітків і дорослих після профілактичного лікування один раз на тиждень Rebinyn 40 МО/кг наведено в таблиці 4.

Таблиця 4: Стаціонарні фармакокінетичні параметри Rebinyn (40 МО/кг) у підлітків і дорослих (геометричнісереднє (CV))

Скорочення: AUC = площа під кривою концентрація в плазмі – час; Vss = об’єм розподілу в стаціонарному стані; CV=коефіцієнтваріація

Середній рівноважний мінімальний рівень до введення дози та піковий рівень після введення дози в ході клінічних випробувань для всіх пацієнтів, які раніше отримували лікування наведені в таблиці 5

Таблиця 5: Пікові та мінімальні рівні фактора IX Rebinyn (40 МО/кг) за віком у рівноважному стані

* Активність фактора IX у зразках, зібраних під час візитів у клініку безпосередньо перед введенням наступної тижневої дози

**Окремі середні геометричні мінімальні значення

Таблиця 6. Фармакокінетичні параметри разової дози REBINYN (40 МО/кг) у дітей, підлітків і дорослих
(середнє геометричне (CV))

Скорочення: AUC = площа під кривою концентрація в плазмі – час; Vss = об’єм розподілу в стаціонарному стані; CV = коефіцієнтваріація.

Токсикологія та/або фармакологія тварин:

Rebinyn вводили внутрішньовенно під час досліджень токсичності повторних доз у щурів з імунодефіцитом (40-1200 МО/кг/тижденьпротягом 26 тижнів) та імунокомпетентних мавп (350-3750 МО/кг/тиждень протягом чотирьох тижнів). Накопичення 40-кДаполіетиленгліколь (PEG) був виявлений імуногістохімічним фарбуванням в епітеліальних клітинах судинного сплетення вмозку більшості тварин. Ця знахідка не була пов’язана з морфологічними змінами чи аномальними клінічними ознаками.

Технічні параметри:

• Флакони Rebinyn виготовлені зі скла, закриті пробкою з хлорбутилової гуми (не з латексу натурального каучуку),і закривається алюмінієвим ковпачком.
• Попередньо наповнені шприци з розчинником виготовлені зі скла з поршнем із силіконізованої бромбутилової гуми (не з гумового латексу).
• Закриті флакони та попередньо наповнені шприци з розчинником оснащені кришкою, яка захищена від несанкціонованого доступу, виготовлена зполіпропілен.

Зберігання:

• Зберігайте Rebinyn в оригінальній упаковці для захисту від світла.
• Зберігайте Rebinyn у холодильнику при температурі 2°C – 8°C протягом 24 місяців з дативиготовлення до закінчення терміну придатності, зазначеного на етикетці.
• Rebinyn можна зберігати при кімнатній температурі, що не перевищує 30°C протягом 6 місяці, не перевищуючи загальний термін зберігання вказаний на упаковці. 
  
• Не використовуйте Rebinyn після закінчення 6-місячного періоду зберігання при кімнатній температурі або після закінчення зазначеного терміну придатностіна флаконі, залежно від того, що відбудеться раніше.
• Не заморожуйте Rebinyn.
• Використовуйте Rebinyn протягом 4 годин після розчинення за умови зберігання при кімнатній температурі.
• Зберігайте розчинений продукт уфлакон.
• Викиньте будь-який невикористаний розчинений продукт, який зберігався більше 4 годин