Діяча речовина – Кеторолак (Ketorolac)

Кеторолак (Ketorolac)

Діяча речовина "Кеторолак" (Ketorolac) використовується в таких медикаментах: Кетанов

Українська назва:

Кеторолак

Латинська назва речовини Кеторолак:

Ketorolac

Хімічна назва:

(±)-5-Бензоїл-2,3-дигідро-1H-піролізин-1-карбонова кислота (у вигляді сполуки з 2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіолом) (1:1)

Брутто-формула:

C₁₅H₁₃NO₃

Фармакологічна група речовини Кеторолак:

НПЗЗ — Похідні оцтової кислоти та споріднені сполуки

Характеристика речовини Кеторолак:

НПЗЗ. Кеторолаку трометамін - рацемічна суміш (−)S та (+)R форм. Кеторолаку трометамін може існувати у трьох кристалічних формах. Всі форми однаково розчиняються у воді. Кеторолаку трометамін має pKa 3,5 та коефіцієнт розподілу n-октанол/вода 0,26. Молекулярна вага 376,41.

Фармакологія:

Фармакологічна дія - аналгезуюча, протизапальна, жарознижувальна, антиагрегантна.

Інгібує активність циклооксигенази (ЦОГ-1 та ЦОГ-2) та пригнічує синтез ПГ. Має виражену аналгетичну активність, асоційовану з S-формою. Максимальний аналгезуючий ефект розвивається протягом 2-3 годин. Інгібує агрегацію тромбоцитів, ефект є оборотним. На відміну від антиагрегаційного ефекту ацетилсаліцилової кислоти (зберігається протягом часу життя тромбоциту), вплив кеторолаку трометаміну на агрегацію тромбоцитів припиняється через 24-48 годин.

Фармакокінетика:

Порівняння фармакокінетики кеторолаку трометаміну після внутрішньовенного, внутрішньовенного та перорального застосування показало, що біодоступність у дорослих становить 100% незалежно від способу введення. Після внутрішньом'язового введення швидко і повністю абсорбується. Cmax досягається через 50 хв після одноразової внутрішньом'язової ін'єкції 30 мг і становить 2,2–3,0 мкг/мл. При внутрішньовенній інфузії 10 мг найбільший вміст у плазмі (2,4 мкг/мл) визначається через 5,4 хв. Час досягнення Css при парентеральному та пероральному введенні — 24 години при застосуванні кожні 6 годин. При прийомі внутрішньо швидко і повністю абсорбується. Cmax досягається в середньому через 40 хв і становить 0,7-1,1 мкг/мл після дози 10 мг. Багата жирами їжа знижує Cmax та затримує її досягнення на 1 год. Антациди не впливають на величину абсорбції. Зв'язування кеторолаку з білками плазми – 99,2%. Ступінь зв'язування залежить від концентрації в судинному руслі. Метаболізується в печінці з утворенням кон'югованих та гідроксильованих форм. Основний метаболіт – гідроксикеторолак – фармакологічно неактивний. Елімінується переважно нирками. У хворих із порушенням функції нирок екскреція сповільнюється. Швидкість її зменшується пропорційно до ступеня порушення функції нирок, за винятком хворих з тяжкою нирковою недостатністю (плазмовий кліренс дещо вищий від очікуваного для даного ступеня ураження нирок). У сечі виявляється 92% введеної дози, у фекаліях – 6%. При багаторазовому введенні кліренс кеторолаку не змінюється.

Є повідомлення про ефективність кеторолаку трометаміну при нападах мігрені. Виявляє протизапальні властивості при використанні офтальмології у вигляді очних крапель.

Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність.

У 18-місячному дослідженні у мишей при застосуванні внутрішньо у дозах до 2 мг/кг/добу (0,9 AUC людини) та у 24-місячному дослідженні у щурів при дозах до 5 мг/кг/добу (0,5 AUC людини) канцерогенного ефекту не виявлено.

Не виявлено мутагенності кеторолаку трометаміну в ряді бактеріальних тестів in vitro у концентраціях 1590 мкг/мл і вище, кеторолаку трометамін викликав підвищення частоти хромосомних аберацій на клітинах яєчників китайського хом'ячка.

У дослідженнях репродукції у двох генераціях при рівні доз до 0,5 мг/кг/добу не впливав на фертильність у мишей та щурів.

Застосування речовини Кеторолак:

Больовий синдром помірної та сильної вираженості, в т.ч. у післяопераційному періоді (після порожнинних, гінекологічних, ортопедичних, урологічних та інших операцій), больовий синдром при травмах (вивих, перелом, розриви та розтягування зв'язок), больовий синдром при остеоартрозі, остеохондрозі, невралгії, біль при онкологічних захворюваннях, зубний після стоматологічних втручань, при перикороніті, пульпіті, біль у спині та м'язах.

Протипоказання:

Гіперчутливість (в т.ч. до інших НПЗЗ), «аспіринова» астма (поєднання бронхіальної астми, рецидивуючого поліпозу носа та приносових пазух, а також непереносимості ацетилсаліцилової кислоти та ЛЗ піразолонового ряду), бронхоспазм, ангіонев стадії загострення, пептичні виразки, гіповолемія, дегідратація, гіпокоагуляція (в т.ч. гемофілія), високий ризик розвитку кровотечі або її рецидиву (в т.ч. після операцій), порушення кровотворення, геморагічний інсульт (підтверджений або підозрюваний), геморагічний діатез , ниркова та/або печінкова недостатність (креатинін плазми вище 50 мг/л), одночасний прийом з іншими НПЗЗ, пологи та розродження, вік до 16 років. Не застосовують для знеболювання перед та під час хірургічних операцій через високий ризик кровотечі, а також для лікування хронічних болів.

Обмеження до застосування:

Бронхіальна астма, холецистит, холестаз, активний гепатит, хронічна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, порушення функції нирок (креатинін плазми нижче 50 мг/л), сепсис, системний червоний вовчак, поліпи слизової оболонки носа та носоглотки, літній5 .

Застосування при вагітності та годуванні груддю:

Тератогенні ефекти. У дослідженнях репродукції, виконаних у період органогенезу, з використанням щоденних пероральних доз кеторолаку трометаміну 3,6 мг/кг (0,37 МРДЧ) у кролів та 10 мг/кг (1,0 МРДЧ) у щурів не було виявлено тератогенної дії на плід . Проте репродуктивні дослідження тварин завжди прогнозують ефекти в людини.

Адекватних та строго контрольованих досліджень у вагітних жінок не проведено. Застосування при вагітності можливе, якщо очікуваний ефект терапії перевищує потенційний ризик для плода.

Нетератогенні ефекти. Оскільки відомий несприятливий вплив НПЗЗ на серцево-судинну систему плода (передчасне закриття артеріальної протоки), слід уникати застосування при вагітності (особливо на пізніх термінах). Пероральні дози кеторолаку трометаміну 1,5 мг/кг (0,14 МРДЧ) у щурів, що застосовуються після 17 дня вагітності, викликали утруднені пологи та підвищену смертність дитинчат.

Пологи та розродження. Застосування кеторолаку трометаміну протипоказане, тому що інгібуючи синтез простагландинів, він може негативно вплинути на кровообіг плода та послабити скорочувальну діяльність матки, що підвищує ризик маткових кровотеч.

Категорія дії на плід за FDA - С.

Після одноразового перорального прийому 10 мг кеторолаку трометаміну максимальна концентрація, що визначається у грудному молоці у людини, становить 7,3 нг/мл, максимальне співвідношення молоко/плазма – 0,037; після дня прийому (4 десь у день) аналогічні показники становлять 7,9 нг/мл, після 0,025. Оскільки ЛЗ, що інгібують синтез ПГ, можуть викликати несприятливі ефекти у новонароджених, на час лікування слід припинити грудне вигодовування.

Побічні дії речовини Кеторолак:

Частота побічних ефектів збільшується зі збільшенням дози. При проведенні клінічних випробувань були відзначені такі побічні ефекти, можливо пов'язані із застосуванням кеторолаку трометаміну:

З боку органів шлунково-кишкового тракту: гастралгія (13%), нудота (12%), диспепсія (12%), діарея (7%); >1% - запор, метеоризм, відчуття переповнення шлунка, блювання, стоматит; ≤1% – гастрит, відрижка, анорексія, підвищення апетиту, сухість у роті.

З боку нервової системи та органів чуття: головний біль (17%), запаморочення (7%), сонливість (6%); ≤1% — астенія, тремор, незвичайні сновидіння, інсомнія, галюцинації, ейфорія, екстрапірамідні симптоми, вертиго, парестезія, депресія, нервозність, порушення мислення, нездатність до концентрації уваги, гіперкінези, ступор, надмірна спрага, порушення смаку, порушення т. Ч. нечіткість зорового сприйняття), зниження слуху, дзвін у вухах.

З боку серцево-судинної системи та крові (кровотворення, гемостаз): >1% - підвищення артеріального тиску; ≤1% - серцебиття, блідість, непритомність, анемія, еозинофілія.

Респіраторна система: ≤1% — диспное, риніт, набряк легень, кашель.

З боку сечостатевої системи: ≤1% – гематурія, протеїнурія, олігурія, затримка сечі, часте сечовипускання.

З боку шкірних покривів: >1% - свербіж, висипання.

Алергічні реакції: 1% – пурпура, підвищена пітливість; ≤1% – носова кровотеча, ректальна кровотеча, збільшення маси тіла, лихоманка, інфекція.

Місцеві реакції: біль у місці введення (2% – при багаторазовому введенні).

У постмаркетингових дослідженнях було зазначено такі побічні ефекти:

З боку органів шлунково-кишкового тракту: ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту (в т.ч. з перфорацією та/або кровотечею — абдомінальний біль, спазм або печіння в епігастральній ділянці, мелена, блювання на кшталт «кавової гущі», нудота, печія та ін.) , холестатична жовтяниця, порушення функції печінки, гепатит, гепатомегалія, гострий панкреатит.

З боку нервової системи та органів чуття: судоми, психоз, асептичний менінгіт (лихоманка, сильний головний біль, судоми, ригідність м'язів шиї та/або спини).

З боку серцево-судинної системи та крові (кровотворення, гемостаз): гіпотензія, припливи крові до обличчя, тромбоцитопенія, лейкопенія.

З боку респіраторної системи: ≤1% – астма, бронхоспазм.

З боку сечостатевої системи: гостра ниркова недостатність, біль у попереку з або без гематурії та/або азотемії, гемолітичний уремічний синдром (гемолітична анемія, ниркова недостатність, тромбоцитопенія), гіпонатріємія, гіперкаліємія, нефрит, набряки ниркового генезу.

З боку шкірних покривів: синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона, ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, кропив'янка.

Алергічні реакції: анафілаксія або анафілактоїдні реакції, набряк гортані, набряк язика, ангіоедему.

Інші: кровотеча із післяопераційної рани, міалгія.

Взаємодія:

Одночасне застосування з ацетилсаліциловою кислотою або іншими НПЗЗ, глюкокортикоїдами, етанолом, кортикотропіном може призвести до утворення виразок ШКТ та розвитку шлунково-кишкових кровотеч. Спільне призначення з парацетамолом підвищує нефротоксичність, з метотрексатом – гепато- та нефротоксичність. Одночасне призначення кеторолаку трометаміну та метотрексату можливе лише при використанні низьких доз останнього (необхідно контролювати концентрацію метотрексату у плазмі крові). На фоні застосування кеторолаку трометаміну можливе зменшення кліренсу метотрексату та літію та посилення токсичності цих речовин. Пробенецид зменшує плазмовий кліренс та обсяг розподілу кеторолаку трометаміну, підвищує його концентрацію у плазмі крові та збільшує T1/2. Знижує діуретичний ефект фуросеміду у людей із нормоволемією. Одночасне призначення з непрямими антикоагулянтами, гепарином, тромболітиками, антиагрегантами, цефоперазоном, цефотетаном та пентоксифіліном підвищує ризик кровотечі. Знижує ефект гіпотензивних та діуретичних препаратів (знижується синтез ПГ у нирках). При одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ зростає можливість порушення функції нирок. При комбінуванні з опіоїдними аналгетиками дози останніх можуть бути значно знижені.

Антацидні засоби не впливають на повноту всмоктування кеторолаку трометаміну. Підвищує гіпоглікемічну дію інсуліну та пероральних гіпоглікемічних препаратів (необхідний перерахунок дози). Спільне призначення з вальпроатом натрію спричиняє порушення агрегації тромбоцитів. Підвищує концентрацію у плазмі крові верапамілу та ніфедипіну. При призначенні з іншими нефротоксичними ЛЗ (в т.ч. із препаратами золота) підвищується ризик розвитку нефротоксичності. ЛЗ, що блокують канальцеву секрецію, знижують кліренс кеторолаку та підвищують його концентрацію в плазмі крові.

Розчин для ін'єкцій не слід змішувати в одному шприці з морфіну сульфатом, прометазином та гідроксизином через випадання осаду. Фармацевтично несумісний із розчином трамадолу, препаратами літію. Розчин для ін'єкцій сумісний із низкою розчинів, у т.ч. з фізіологічним розчином, 5% розчином декстрози, розчином Рінгера, а також з інфузійними розчинами, що містять амінофілін, лідокаїну гідрохлорид, допаміну гідрохлорид, інсулін людини короткої дії та гепарину натрієву сіль.

У постмаркетингових дослідженнях повідомлялося про можливу взаємодію кеторолаку трометаміну (в/в, в/м) з недеполяризуючими м'язовими релаксантами, що веде до апное (спеціальних досліджень цієї взаємодії не проводили).

Передозування:

Симптоми: млявість, сонливість, нудота, блювання, біль у животі, пептичні виразки шлунка та/або ерозивного гастриту, порушення функції нирок, метаболічний ацидоз.

Лікування: симптоматична терапія, підтримка життєво важливих функцій організму. Специфічного антидоту не знайдено. Не виводиться достатньо за допомогою діалізу.

Спосіб застосування та дози:

Всередину, внутрішньом'язово, внутрішньовенно. Діти лише як ін'єкцій. Дозу підбирають індивідуально, з урахуванням вираженості больового синдрому. Разова доза становить 10-30 мг, кратність введення - до 4 разів на добу (кожні 6-8 годин). Максимальна добова доза для пацієнтів похилого віку - 60 мг. Розчин призначають внутрішньовенно або внутрішньовенно для лікування гострого і сильного болю протягом не більше 5 днів, у дітей - 2 днів. Пігулки застосовують не більше 5-7 днів.

Запобіжні заходи речовини Кеторолак:

У пацієнтів, які отримують НПЗЗ, у т.ч. кеторолаку трометамін, можливі такі тяжкі ускладнення лікування, як виразка шлунково-кишкового тракту, кровотеча та перфорація, післяопераційна кровотеча, гостра ниркова недостатність, анафілактичні та анафілактоїдні реакції, печінкова недостатність.

Ризик розвитку ускладнень лікарської терапії зростає при подовженні лікування та підвищенні пероральної дози препарату понад 40 мг на добу. Хворим з порушенням зсідання крові призначають тільки при постійному контролі числа тромбоцитів, особливо це важливо для післяопераційних хворих, які потребують ретельного гемостазу. Гіповолемія збільшує ризик розвитку побічних реакцій з боку нирок. Не застосовувати одночасно з парацетамолом більше 5 діб. Не рекомендується використовувати препарат для знеболювання пологів (у зв'язку з відсутністю адекватних досліджень та можливим впливом НПЗЗ на скорочувальну здатність матки).

Можлива поява в період лікування сонливості, запаморочення, безсоння або депресії обумовлює необхідність дотримання обережності під час занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій (керування транспортними засобами).